Ostéoporose sévère : romosozumab et dénosumab en cas de résistance ?

L’ostéoporose post-ménopausique sévère impose de raisonner en séquences thérapeutiques, en articulant anti-résorptifs, agents anaboliques et romosozumab, anticorps anti-sclérostine à double action, stimulant la formation osseuse tout en freinant la résorption. Les séquences débutant par un anabolique sont les plus efficaces sur la densité minérale osseuse (DMO) et le risque fracturaire, mais la pratique réelle commence le plus souvent par un anti-résorptif.

Le passage d’un bisphosphonate vers un anabolique est généralement possible, avec une réponse densitométrique atténuée ; en revanche, l’arrêt du dénosumab expose à une réactivation brutale du remodelage osseux, au « rebound effect » et à un risque de fractures vertébrales multiples. Dans ce contexte, remplacer le dénosumab par le romosozumab peut être insuffisant pour contrôler ce rebond.

L’hypothèse évaluée dans l’étude, publiée dans Arthritis & Rheumatology, est donc différente : ne pas interrompre le dénosumab, mais ajouter le romosozumab chez des patientes en échec ou réponse insuffisante. Dans cette étude, 25 femmes recevant dénosumab puis dénosumab + romosozumab ont été comparées à 25 témoins appariées poursuivant le dénosumab seul. À 12 mois, la différence intergroupe de DMO lombaire est de 3,3 % en faveur de l’association, mais non significative (IC à 95 % −5,2 à 11,8), suggérant un signal positif sans preuve statistique formelle.

Un signal anabolique préservé, surtout au rachis lombaire

Le résultat le plus intéressant n’est pas seulement densitométrique, mais biologique. L’ajout de romosozumab au dénosumab augmente significativement le P1NP entre M0 et M3, avec une variation de +22,5 ng/mL (SE 8,7 ; p = 0,028), alors que le CTX reste fortement supprimé. Autrement dit, le dénosumab ne semble pas neutraliser l’activité anabolique du romosozumab : la formation osseuse liée au modeling persiste malgré l’inhibition du remodelage.

Sur l’ensemble de la période de 36 mois, les gains finaux de DMO atteignent environ 11 % dans le groupe association, contre 8 % dans le groupe dénosumab seul ; entre M0 et M12, le groupe dénosumab seul ne gagne qu’environ 3 %, de façon non significative. Les tendances sont similaires au col fémoral et à la hanche totale, mais d’amplitude plus faible, ce qui est biologiquement plausible : le rachis lombaire, riche en os trabéculaire, répond davantage à la formation modeling-based, tandis que les sites corticaux dépendent davantage du remodelage et de la fermeture de la porosité corticale.

La tolérance n’est pas au centre du résumé fourni et aucun signal chiffré d’événement indésirable n’est rapporté ici ; l’enjeu de sécurité principal est indirect, mais majeur : éviter l’arrêt du dénosumab, dont le rebond biologique et fracturaire est bien documenté.

Une option de recours, encore génératrice d’hypothèses

Ces données proviennent d’une petite étude sur 36 mois, combinant recueil rétrospectif et prospectif, avec appariement par score de propension. Les patientes du groupe intervention avaient reçu du dénosumab pendant les 24 mois précédant l’introduction du romosozumab, puis l’association dénosumab + romosozumab pendant 12 mois ; les témoins poursuivaient le dénosumab seul sur la même période. La DMO et les marqueurs du remodelage osseux, notamment CTX et P1NP, ont été suivis à différents temps.

La force de l’étude tient au suivi longitudinal, à l’analyse centralisée des marqueurs biologiques et à l’existence d’un groupe contrôle apparié. Ses limites sont importantes : effectif réduit, puissance insuffisante pour détecter l’écart attendu de 6 %, absence de groupe « switch dénosumab vers romosozumab » pour des raisons éthiques, possibles facteurs de confusion résiduels et absence de critère fracturaire. La généralisabilité est donc limitée aux femmes ménopausées avec ostéoporose sévère, exposées durablement au dénosumab, et chez lesquelles la réponse est jugée inadéquate.

Selon les auteurs, l’association romosozumab-dénosumab pourrait devenir une stratégie de sauvetage chez des patientes se fracturant ou perdant de la DMO sous dénosumab, lorsque l’arrêt du traitement expose à un risque de rebond. Elle ne peut toutefois pas être considérée comme un standard avant confirmation par des cohortes plus larges, idéalement prospectives, intégrant des critères fracturaires, le rapport coût-efficacité et les contraintes de remboursement.