Syndrome de Gougerot-Sjögren : intérêt de la combinaison léflunomide -hydroxychloroquine.

Le syndrome de Gougerot-Sjögren est une maladie auto-immune systémique dont les manifestations les plus connues sont la sécheresse oculaire et buccale, conséquences d'une atteinte progressive des glandes exocrines. Mais au-delà de ces symptômes, cette pathologie peut toucher de nombreux organes et provoquer une fatigue invalidante, des douleurs articulaires, voire des complications rénales, pulmonaires ou neurologiques. Malgré sa prévalence — elle concernerait plusieurs centaines de milliers de personnes en France — et son impact considérable sur la qualité de vie, le syndrome de Gougerot-Sjögren souffre d'un manque criant de traitements efficaces sur le plan systémique. Aucun médicament n'a jusqu'à présent obtenu d'autorisation de mise sur le marché spécifiquement pour cette indication.

C'est dans ce contexte que s'inscrit l'essai clinique RepurpSS-II, dont les résultats viennent d'être publiés. Ce travail, mené au Centre médical universitaire d'Utrecht aux Pays-Bas, constitue la suite logique d'un premier essai, le RepurpSS-I, qui avait ouvert des perspectives prometteuses avec l'association de deux médicaments anciens et bien connus : le léflunomide et l'hydroxychloroquine. L'objectif de cette nouvelle étude était double : confirmer les résultats préliminaires déjà obtenus et établir de façon plus rigoureuse l'efficacité et la tolérance de cette bithérapie dans une population de patients atteints de formes actives de la maladie.

Réduction de l'activité de la maladie avec la bithérapie

Le léflunomide est un immunomodulateur utilisé depuis plusieurs décennies dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. L'hydroxychloroquine, quant à elle, est un antipaludéen de synthèse dont les propriétés anti-inflammatoires sont exploitées depuis longtemps dans diverses maladies auto-immunes, notamment le lupus érythémateux systémique. L'idée de combiner ces deux molécules dans la maladie de Sjögren repose sur une stratégie de repositionnement thérapeutique, c'est-à-dire l'utilisation de médicaments déjà approuvés pour d'autres indications, ce qui présente l'avantage de bénéficier d'un profil de sécurité bien établi et d'un coût potentiellement faible.

L'essai RepurpSS-II était conçu comme un essai randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle, de phase 2b. Les participants étaient des adultes âgés de 18 à 75 ans présentant une activité systémique significative de la maladie, évaluée à l'aide d'un score standardisé — l'ESSDAI (European Alliance of Associations for Rheumatology Sjögren's Syndrome Disease Activity Index) — dont la valeur devait être d'au moins 5. Les personnes ayant un désir de grossesse à court terme ou ayant récemment pris l'un des deux médicaments à l'étude étaient exclues. Les patients ont été répartis de façon aléatoire, soit dans le groupe recevant la bithérapie léflunomide-hydroxychloroquine à raison d'une prise orale quotidienne, soit dans le groupe placebo.

Au total, sur les 243 personnes initialement approchées, 46 ont finalement été incluses et randomisées — 21 dans le groupe traitement et 25 dans le groupe placebo. Cette population était majoritairement féminine, ce qui reflète fidèlement la réalité épidémiologique de la maladie de Sjögren, qui touche les femmes dans environ neuf cas sur dix. L'âge médian était de 55 ans. Le critère principal d'évaluation était la différence entre les deux groupes dans l'évolution du score ESSDAI entre le début de l'étude et la 24e semaine de traitement.

Les résultats sont encourageants. Le groupe ayant reçu la bithérapie active a présenté une réduction significativement plus importante de l'activité de la maladie par rapport au groupe placebo, avec une différence moyenne de score ESSDAI de -4,135 points en faveur du traitement (intervalle de confiance à 95 % : -6,558 à -1,709 ; p=0,0012). Cette valeur statistiquement significative traduit une amélioration cliniquement pertinente.

Profil de sécurité satisfaisant

Sur le plan de la tolérance, le profil de sécurité de l'association s'est révélé globalement satisfaisant. Les effets indésirables observés étaient similaires entre les deux groupes. L'intolérance digestive était l'effet le plus fréquemment rapporté, touchant six patients dans le groupe traitement contre quatre dans le groupe placebo. Un seul événement indésirable grave est survenu dans le groupe traitement, une hospitalisation pour infarctus du myocarde jugé probablement sans lien avec le traitement à l'étude. Aucun décès n'a été enregistré pendant la durée de l'essai.

Ces résultats confirment et renforcent ceux du premier essai RepurpSS-I, et plaident en faveur de l'utilisation de cette bithérapie comme première option de traitement conventionnel pour les patients présentant une maladie de Sjögren systémiquement active. L'un des atouts majeurs de cette approche réside précisément dans la nature des molécules utilisées : deux médicaments anciens, disponibles dans la quasi-totalité des pays, dont le coût est modeste et le profil de sécurité bien documenté.

Les auteurs soulignent néanmoins les limites inhérentes à cet essai, en particulier son faible effectif. Ils appellent à des études complémentaires pour évaluer l'efficacité de cette combinaison dans d'autres sous-populations de patients, notamment ceux présentant une activité systémique faible mais des symptômes subjectifs très invalidants — fatigue, douleurs, altération de la qualité de vie — peu pris en compte par les scores objectifs d'activité systémique actuellement utilisés. La question de la durée optimale du traitement et de son maintien à long terme reste également ouverte.