Lupus érythémateux systémique : l'enpatoran d'abord actif sur l'atteinte cutanée

Le lupus érythémateux systémique (LES) demeure une maladie auto-immune dont la prise en charge thérapeutique progresse très lentement. En soixante ans, seules deux thérapies biologiques ciblées ont obtenu une autorisation de mise sur le marché : le bélimumab, ciblant le facteur d'activation des lymphocytes B (BAFF), et l'anifrolumab, antagoniste du récepteur de l'interféron de type I. Ces traitements, bien que représentant des avancées réelles, restent insuffisants en monothérapie, coûteux et inégalement accessibles. Dans les essais de phase 3, leurs taux de rémission à un an ne dépassent pas 15 %, soulignant l'attente insatisfaite d'innovations thérapeutiques, notamment en ce qui concerne la réduction de la corticodépendance et la prévention des dommages organiques à long terme.

La signalisation TLR7 participe à la résistance aux corticoïdes

Dans ce contexte, les récepteurs Toll-like 7 et 8 (TLR7/8) constituent des cibles thérapeutiques d'intérêt croissant. Ces récepteurs de l'immunité innée, exprimés notamment sur les lymphocytes B et les cellules  myéloïdes, jouent un rôle central dans l'activation de la voie de l'interféron de type I et des lymphocytes B autoréactifs. Il a également été montré que la signalisation TLR7 contribue à la résistance aux glucocorticoïdes dans le LES. L'enpatoran est un inhibiteur oral de petite molécule ciblant spécifiquement TLR7/8, premier de sa classe à atteindre le stade clinique dans cette indication.

L'essai WILLOW est un essai de phase 2, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, de type « panier », conduit dans 132 centres répartis dans 22 pays. Il comprend deux cohortes parallèles : la cohorte A, dédiée aux manifestations cutanées prédominantes (lupus érythémateux cutané ou LES avec atteinte cutanée active), et la cohorte B, objet de cette publication publiée le 9 mai 2026 dans The Lancet lien, portant sur des patients adultes atteints de LES modéré à sévère, avec ou sans manifestations cutanées. Les patients présentant une néphrite lupique active étaient exclus. L'essai comportait deux parties séquentielles : une première partie randomisée selon un ratio 1:2 (placebo versus enpatoran 100 mg deux fois par jour) chez 60 participants, puis une deuxième partie avec quatre bras en ratio 1:1:1:1 (placebo, enpatoran 25 mg, 50 mg ou 100 mg deux fois par jour). Au total, 353 participants ont été analysés en intention de traiter, dont 335 femmes (95 %), avec un âge médian de 41 ans. La majorité présentait une atteinte articulaire (92 %) et mucocutanée (98 %), et 72 % avaient une signature génique de l'interféron (IFN-GS) élevée. Quatre-vingt-cinq pour cent recevaient des glucocorticoïdes systémiques, dont la moitié à une dose équivalente d'au moins 10 mg de prednisone par jour. Une réduction progressive des corticoïdes jusqu'à 5 mg équivalent-prednisone par jour était prévue entre la semaine 2 et la semaine 12.

Pas de différence entre les 2 groupes sur le critère principal

Le critère d'évaluation principal était la détection d'une relation dose-réponse statistiquement significative sur le taux de réponse BICLA (British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment) à la semaine 24. Ce critère composite exige une amélioration globale de l'activité de la maladie selon le score BILAG 2004, sans aggravation du SLEDAI ni de l'évaluation globale du médecin. Ce critère principal n'a pas été atteint (p = 0,14). En revanche, les taux de réponse BICLA observés à la semaine 24 étaient supérieurs dans tous les groupes enpatoran comparativement au placebo, avec des odds ratios compris entre 1,5 et 2,2. Le groupe recevant 25 mg affichait le taux de réponse le plus élevé (58 %), suivi des groupes 50 mg et 100 mg (49 % chacun), contre 39 % dans le groupe placebo. L'absence de gradient dose-réponse linéaire classique a constitué l'obstacle principal à la validation statistique de l'objectif primaire.

Des résultats secondaires et exploratoires apportent néanmoins des informations cliniquement pertinentes. Le critère composite associant réponse BICLA et réduction cliniquement significative des corticoïdes était nominalement amélioré dans les groupes enpatoran 25 mg et 50 mg chez les patients sous forte corticothérapie à l'inclusion.

Le taux de réponse SRI-4 à la semaine 24 était significativement supérieur sous enpatoran 100 mg par rapport au placebo (68 % contre 53 %, p = 0,012). L'atteinte du LLDAS (Lupus Low Disease Activity State) était nominalement plus fréquente sous enpatoran 50 mg. Ces bénéfices étaient particulièrement prononcés dans deux sous-groupes prédéfinis : les patients avec IFN-GS élevé à l'inclusion et ceux recevant des doses importantes de corticoïdes, deux populations pour lesquelles les odds ratios de réponse BICLA dépassaient 2 à 3,5.

Une amélioration significative sur l'atteinte cutanée

L'effet de l'enpatoran sur les manifestations cutanées mérite une attention particulière. Parmi les 162 participants (46 %) présentant une atteinte cutanée active à l'inclusion, une amélioration nominalement significative de la réponse BICLA a été observée à toutes les doses d'enpatoran, avec des odds ratios compris entre 2,2 et 3,3 (p = 0,015 à 0,007). Les taux de réponse CLASI-50 et CLASI-70, reflétant une réduction d'au moins 50 % ou 70 % de l'activité cutanée, étaient significativement supérieurs sous enpatoran (p = 0,0002 et 0,015 pour l'effet global du traitement, respectivement). Des taux de rémission cutanée plus élevés selon trois définitions distinctes ont également été documentés. Ces résultats concordent avec ceux de la cohorte A de WILLOW, dans laquelle le critère principal portant sur l'activité cutanée avait été atteint.

Sur le plan des biomarqueurs, toutes les doses d'enpatoran ont induit une réduction rapide et soutenue des taux sériques d'IFN-α et de l'IFN-GS, dès la deuxième semaine et maintenue jusqu'à la fin du traitement à la semaine 24. Ce signal pharmacodynamique confirme l'implication de l'axe TLR7/8 dans l'activation de la voie interféron de type I dans le LES. Chez les patients évaluables ayant arrêté le traitement, le retour aux valeurs initiales d'IFN-GS en deux semaines suggère que cet effet est réversible, ce qui pourrait avoir des implications favorables en termes de sécurité à long terme.

Le profil de tolérance de l'enpatoran s'est avéré rassurant. La fréquence globale des événements indésirables survenus sous traitement était similaire entre les groupes enpatoran et placebo (61 à 64 %). Aucun signal de sécurité inattendu n'a été identifié. La diarrhée, l'infection des voies respiratoires supérieures et la nasopharyngite étaient les effets les plus fréquents, sans excès notable dans les bras actifs. Aucun décès n'est survenu au cours de l'étude, et les événements indésirables graves étaient rares et répartis de manière comparable entre les groupes.

En conclusion, cet essai de phase 2, premier essai contrôlé par placebo évaluant un inhibiteur de TLR7/8 dans le LES, n'a pas atteint son critère d'évaluation principal. Toutefois, l'ensemble des résultats secondaires et exploratoires, la bonne tolérance observée et les signaux cliniques dans des sous-groupes d'intérêt, notamment les patients avec atteinte cutanée active, forte signature interféron ou corticodépendance élevée, justifient la poursuite du développement clinique. Des essais de phase 3 sont en cours pour préciser la place de l'enpatoran dans la stratégie thérapeutique du LES, que ce soit en traitement adjuvant dans les formes systémiques ou en indication préférentielle pour les formes cutanéo-muqueuses réfractaires. D'autres molécules en développement, comme le litifilimab, le deucravacitinib ou le lanalumab, élargissent également le panorama thérapeutique de cette maladie pour laquelle les besoins non satisfaits demeurent considérlupus