Dépression sévère : dans un essai de phase III, le LSD affiche son efficacité

Definium Therapeutics, anciennement MindMed, a dévoilé les résultats positifs d'Emerge, le premier des deux essais pivots de phase 3 évaluant le DT120, une formulation orale à délitement rapide de lysergide, c'est-à-dire de LSD, dans le trouble dépressif majeur.

Une dose unique

Il s'agit d'un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo, évaluant une dose unique de 100 µg de DT120 ODT, administrée lors d'une séance supervisée d'environ huit heures. Le comprimé orodispersible repose sur la technologie Zydis de Catalent, conçue pour favoriser une absorption rapide et une biodisponibilité améliorée, et le DT120 agit comme agoniste partiel du récepteur sérotoninergique 5-HT2A, mécanisme commun aux psychédéliques classiques.

Durabilité de la réponse

Soixante-quinze patients ont reçu le DT120 contre soixante-quatorze sous placebo, avec un score MADRS moyen à l'inclusion proche de 35 dans les deux bras, soit un niveau de sévérité dépressive marqué. Le critère principal, la variation du score MADRS à la semaine 6, a montré une réduction de 13,3 points sous DT120 contre 5,2 points sous placebo, soit un différentiel ajusté de 8,1 points (p<0,0001). L'effet apparaît précocement, avec un différentiel de 14,2 points dès la semaine 1, et se maintient à la semaine 12 avec un différentiel de 7,3 points, confirmant la durabilité de la réponse après une prise unique. Sur le plan de la tolérance, aucun signal de sécurité nouveau n'a été rapporté et aucun déséquilibre en idées ou comportements suicidaires n'a été observé entre les bras

Definium situe ce différentiel de 8,1 points au-dessus de ceux rapportés pour des antidépresseurs récents comme la vortioxétine (Trintellix) ou l'association dextromethorphane-bupropion (Auvelity), ainsi qu'au-dessus du spray nasal à base de kétamine, l'eskétamine (Spravato), dont le différentiel rapporté avoisinait 6,8 points. La comparaison la plus instructive reste toutefois celle avec le programme phase 3 de Compass Pathways pour sa psilocybine de synthèse COMP360 dans la dépression résistante. Dans l'essai COMP005, une dose unique de 25 mg de COMP360 a produit un différentiel MADRS de 3,6 points par rapport au placebo à la semaine 6, et dans COMP006, deux doses de 25 mg espacées de trois semaines ont produit un différentiel de 3,8 points par rapport à une dose de 1 mg servant de comparateur actif. Ces effets thérapeutiques, statistiquement significatifs mais d'ampleur plus modeste, replacent l'effet rapporté pour le DT120 dans une perspective relative, sachant que les populations, les critères d'inclusion (résistance thérapeutique versus dépression majeure non spécifiquement résistante) et les méthodologies diffèrent sensiblement entre programmes, ce qui interdit toute comparaison directe rigoureuse.

Un simple soutien psychologique

Une  autre différence sépare également les deux approches dans la gestion de la séance elle-même. Chez Compass, l'accompagnement psychothérapeutique est structuré en trois phases distinctes, préparation, administration et intégration, avec un même thérapeute présent durant toute la séance de six à huit heures, l'objectif étant d'assurer la sécurité physique et psychologique du patient tout en l'encourageant à explorer pleinement son expérience intérieure. Definium revendique une posture différente, où l'accompagnant joue un rôle de simple soutien et de contention sans viser à influencer le contenu thérapeutique de l'expérience, dans l'idée d'isoler au mieux l'effet pharmacologique propre de la molécule, conformément aux orientations actuelles de la FDA sur l'évaluation des psychédéliques.

Un essai dans le trouble anxieux généralisé

Le choix du LSD plutôt que de la psilocybine est justifié par la direction médicale de Definium par un profil pharmacologique jugé à la fois plus puissant et mieux toléré, et par l'antériorité historique de la molécule, première substance psychédélique étudiée sérieusement à visée thérapeutique après sa découverte fortuite par le chimiste suisse Albert Hofmann en 1943. Le programme de développement du DT120 ne se limite pas à la dépression majeure: deux essais de phase 3 évaluent la molécule dans le trouble anxieux généralisé, et un essai supplémentaire à dose plus faible est en cours dans la dépression, avec des lectures attendues dans le courant de l'année. Une extension ouverte de quarante semaines explore par ailleurs la réponse à des administrations répétées chez les patients initialement non répondeurs. Conformément aux précédents réglementaires en psychiatrie, une première indication ciblerait les patients en échec d'au moins deux antidépresseurs antérieurs, condition généralement requise pour l'accès au remboursement.

Un accès accéléré aux psychédéliques depuis avril 2026

Le contexte réglementaire américain ajoute une dimension politique à ce développement. En avril 2026, le président Trump a signé un executive order destiné à accélérer l'accès aux traitements psychédéliques pour les patients souffrant de troubles psychiatriques graves, en demandant à la FDA d'attribuer des bons de révision prioritaire aux molécules ayant obtenu la désignation de thérapie révolutionnaire. Une semaine plus tard, trois bons ont été attribués: à la psilocybine de Compass Pathways pour la dépression résistante, à celle de l'institut Usona pour la dépression majeure, et à la méthylone de Transcend Therapeutics pour le trouble de stress post-traumatique. Definium n'a pas figuré parmi les lauréats. Si la direction de l'entreprise affirme tirer parti de la dynamique générale favorable au secteur, son directeur médical a publiquement nuancé l'intérêt de cette voie accélérée, estimant qu'une approbation perçue comme empreinte de considérations politiques desservirait la crédibilité scientifique du dossier, dans un climat où l'implication de la Maison Blanche dans la politique des psychédéliques suscite déjà des interrogations sur l'indépendance du processus d'évaluation de la FDA