Grossesse : les anti-dépresseurs ne sont pas impliqués en cas d'autisme chez l'enfant.

Les antidépresseurs touchent 15 à 20 % des femmes enceintes. Depuis plusieurs années, des interrogations persistent quant au risque potentiel de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés in utero à ces molécules. Les méta-analyses publiées au cours de la dernière décennie avaient mis en évidence des associations statistiques avec le trouble déficitaire de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) et le trouble du spectre de l'autisme (TSA). Mais leur portée restait limitée par un faible nombre d'études incluses et une prise en compte insuffisante des facteurs de confusion liés à l'indication thérapeutique. C'est dans ce contexte que Chan et ses collaborateurs ont conduit une revue systématique et méta-analyse de grande envergure, publiée dans The Lancet Psychiatry, visant à synthétiser l'ensemble des données disponibles tout en tenant compte rigoureusement des biais méthodologiques.

37 études retenus dans cette méta-analyse

Les auteurs ont interrogé quatre bases de données (Embase, MEDLINE, PsycINFO et Web of Science) depuis leur création jusqu'en mai 2025, sans restriction de langue. Au total, 37 études ont été retenues dans la méta-analyse, représentant 648 626 grossesses exposées aux antidépresseurs et près de 25 millions de grossesses non exposées. La grande majorité des études incluses présentait un score de qualité méthodologique élevé selon l'échelle de Newcastle-Ottawa. Les critères d'inclusion portaient sur toute exposition maternelle ou paternelle aux antidépresseurs avant ou pendant la grossesse, avec recueil de données sur les troubles neurodéveloppementaux diagnostiqués selon les classifications ICD ou DSM. Les risques relatifs (RR) ont été poolés à l'aide de modèles à effets aléatoires, et une série d'analyses de sensibilité a été réalisée pour évaluer l'impact des principaux facteurs de confusion.

Dans l'analyse principale, regroupant tous les types d'études avec ou sans correction des biais de confusion, l'exposition prénatale aux antidépresseurs était associée à une augmentation modeste du risque global de troubles neurodéveloppementaux (RR 1,13 ; IC95 % 1,08–1,18), incluant le TDAH (RR 1,35 ; IC95 % 1,24–1,47) et le TSA (RR 1,69 ; IC95 % 1,24–2,30). En revanche, aucune association significative n'était retrouvée pour les déficiences intellectuelles, les troubles moteurs ou les troubles du langage, à l'exception d'un signal faible entre l'exposition aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et le risque de troubles moteurs. Ces résultats sont cohérents avec ceux des méta-analyses antérieures, mais leur interprétation doit impérativement tenir compte des analyses de sensibilité réalisées pour contrôler les facteurs de confusion.

En effet, les associations observées pour le TDAH se révélaient non significatives dans toutes les analyses de sensibilité visant à minimiser le biais par indication thérapeutique : restriction aux mères souffrant de troubles psychiatriques, prise en compte de la dépression maternelle comme covariable, comparaison avec des femmes ayant arrêté les antidépresseurs avant la grossesse, utilisation de plans avec appariement sur la fratrie, ou encore redéfinition de l'exposition par au moins deux prescriptions documentées. Ces résultats convergent pour suggérer que l'association entre exposition prénatale aux antidépresseurs et TDAH est vraisemblablement confondée par les facteurs génétiques et environnementaux partagés au sein des familles, ainsi que par la sévérité de la pathologie maternelle elle-même. Pour le TSA, si l'association persistait dans plusieurs analyses de sensibilité après atténuation de sa magnitude, elle devenait non significative dans les analyses sur fratrie, ce qui pointe là encore vers une contribution importante des facteurs familiaux partagés.

Un risque accru en cas d'exposition paternelle aux antidépresseurs

Un apport méthodologique original de ce travail réside dans l'utilisation de l'exposition paternelle aux antidépresseurs pendant la grossesse comme contrôle négatif. Or, cette exposition paternelle était elle aussi associée à un risque accru de TDAH (RR 1,46) et de TSA (RR 1,28) chez l'enfant, dans des proportions comparables à celles observées pour l'exposition maternelle. Ce résultat constitue un argument fort en faveur d'un effet de confusion résiduelle lié aux caractéristiques génétiques, psychiatriques ou environnementales parentales, plutôt qu'à un effet pharmacologique direct des antidépresseurs sur le neurodéveloppement fœtal. Il souligne par ailleurs l'importance encore sous-estimée de la santé mentale paternelle comme facteur de risque indépendant pour les troubles neurodéveloppementaux de l'enfant.

L'amitriptyline et la nortriptyline associés à un risque accru de TDAH et de TSA

L'analyse par classe et par molécule apporte des nuances cliniquement importantes. Les ISRS et les non-ISRS présentaient des profils de risque similaires pour le TDAH et le TSA dans l'analyse globale. Cependant, après restriction aux mères présentant un trouble psychiatrique documenté, seuls l'amitriptyline et la nortriptyline, deux antidépresseurs tricycliques de deuxième ou troisième intention, demeuraient significativement associés à un risque accru de TDAH (amitriptyline : RR 1,74) et de TSA (amitriptyline ou nortriptyline : RR 2,02). Aucun ISRS ni inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) pris individuellement ne montrait d'association significative après correction des facteurs de confusion. Les auteurs soulignent toutefois que les femmes traitées par tricycliques présentent souvent des pathologies psychiatriques plus sévères ou complexes, ce qui ne permet pas d'exclure un résidu de confusion par indication même dans ces analyses.

Le risque de TSA semblait plus élevé chez les garçons

D'autres résultats méritent d'être signalés. Le risque de TSA semblait plus élevé chez les garçons que chez les filles, et concernait préférentiellement le TSA sans déficience intellectuelle, une entité connue pour sa plus forte héritabilité. L'absence de relation dose-effet claire entre l'exposition aux antidépresseurs et le risque de TSA, de même que l'absence d'association avec l'exposition paternelle dans les trois mois précédant ou au moment de la conception, vont à l'encontre d'un mécanisme causal direct. Des associations significatives étaient également retrouvées pour les expositions pré-conceptionnelles, ce qui renforce l'hypothèse d'un rôle prépondérant des prédispositions maternelles préexistantes plutôt que d'un effet pharmacologique de la molécule elle-même.

Sur le plan clinique, les auteurs insistent sur le fait que ces données ne justifient pas l'arrêt brutal ou le refus des antidépresseurs pendant la grossesse. Conformément aux recommandations du Réseau canadien pour les traitements de l'humeur et de l'anxiété — et en accord avec les pratiques cliniques françaises —, le maintien du traitement antidépresseur est recommandé chez les femmes présentant un épisode dépressif modéré à sévère. L'arrêt non planifié augmente significativement le risque de rechute, avec des conséquences délétères bien documentées pour la mère et l'enfant : risque accru de dépression du post-partum, de comportements à risque, de naissance prématurée ou de faible poids de naissance. 

Cette méta-analyse présente néanmoins plusieurs limites à prendre en compte. L'hétérogénéité entre les études était substantielle, et la plupart n'apportaient pas de données suffisantes sur des variables potentiellement importantes comme le statut socio-économique, les habitudes de vie, ou les caractéristiques néonatales. La définition de l'exposition reposait essentiellement sur les données de prescription, sans certitude quant à l'exposition intra-utérine réelle. Les effets propres à chaque trimestre restaient difficiles à isoler, et les données sur les doses exactes et leurs évolutions au cours de la grossesse étaient insuffisantes pour conduire une analyse dose-réponse robuste. Enfin, les données ethniques étaient quasi absentes, limitant la généralisabilité des résultats à certaines populations.

En définitive, cette méta-analyse de grande échelle apporte des éléments rassurants pour la pratique clinique quotidienne. Elle indique que l'association entre exposition prénatale aux antidépresseurs et troubles neurodéveloppementaux, bien que statistiquement significative dans les analyses globales, est très largement expliquée par des facteurs de confusion liés à la pathologie maternelle et aux caractéristiques familiales partagées, et non par un effet causal direct des molécules. La psychiatrie périnatale s'affirme désormais comme un champ qui concerne trois acteurs — la mère, l'enfant et le père — et optimiser la santé mentale des deux parents constitue un objectif thérapeutique à part entière pour favoriser le neurodéveloppement à long terme de l'enfant.