Obésité : plus vite, plus haut, plus fort avec le retatrutide

Le retatrutide, triple agoniste des récepteurs du GIP, du GLP-1 et du glucagon développé par Eli Lilly, a occupé une place centrale lors des 86es Scientific Sessions de l'American Diabetes Association (ADA 2026), tenues début juin 2026 à Chicago. Deux essais de phase III — TRIUMPH-1 et TRANSCEND-T2D-1 — ont fourni des données complètes confirmant l'ampleur des effets de cette molécule non seulement sur le poids corporel, mais aussi sur plusieurs comorbidités de l'obésité et sur l'équilibre glycémique du diabète de type 2 (DT2).

"L’obésité est à l’origine de plus de 200 maladies sous-jacentes, et pourtant, nous avons historiquement traité ces affections une à la fois et de manière cloisonnée », a déclaré Ania Jastreboff, MD, Ph.D., Professeur de médecine et de pédiatrie (endocrinologie) à l'Université de médecine de Yale, Directeur deCentre de recherche sur l'obésité de Yale(Y-Weight), et investigateur principal. Les résultats présentés au congrès de l'ADA témoignent désormais du changement de paradigme.

TRIUMPH-1 est un essai de phase III, randomisé, en double aveugle contre placebo, d'une durée de 80 semaines, conduit chez 2 339 adultes présentant une obésité ou un surpoids avec au moins une comorbidité associée. Les participants étaient répartis en trois bras de dose (retatrutide 4 mg, 9 mg ou 12 mg par voie sous-cutanée hebdomadaire) et en deux sous-études dites « basket trials » dédiées respectivement à la douleur liée à l'arthrose du genou et à l'apnée du sommeil modérée à sévère. Aux trois doses testées, le retatrutide a atteint les critères d'évaluation primaires et secondaires clés, démontrant une réduction pondérale significative, associée à l'améliorations des facteurs de risque cardiovasculaires.

Une perte de poids jusqu'à 30 %

Au critère principal, la perte de poids moyenne atteignait 28,3 % sous 12 mg à 80 semaines contre 2,2 % sous placebo. Dans l'extension pré-spécifiée à 104 semaines chez les participants dont l'IMC de départ était supérieur ou égal à 35 kg/m², poursuivant le traitement à 12 mg, la perte de poids moyenne atteignait 30,3 %, sans signe de plateau. Ces chiffres se comparent favorablement aux 20 à 22 % observés avec la tirzépatide dans SURMOUNT-1 et aux environ 15 % rapportés avec le sémaglutide dans STEP-1, même si les comparaisons indirectes restent limitées par les différences de populations, de durée et de définitions des critères retenus.

Une réduction de 73,1% de douleurs du genou

En parallèle de la perte de poids, dans le basket trial dédié à l'arthrose du genou, le retatrutide a réduit le score de douleur WOMAC jusqu'à 4,3 points, soit une diminution de 73,1 % depuis un score de départ de 6,0, à la dose de 12 mg. Dans le basket trial dédié à l'apnée du sommeil, l'index apnée-hypopnée (IAH) a diminué jusqu'à 36,1 événements par heure, soit une réduction de 60,6 % depuis une valeur de base de 58,6 événements par heure. Ces améliorations fonctionnelles s'inscrivent dans une perspective thérapeutique plus large. Au-delà de la perte de poids en elle-même, elles illustrent le potentiel du retatrutide à modifier l'histoire naturelle de comorbidités mécaniques et respiratoires directement aggravées par l'excès pondéral.

Une diminutionde 41% du taux des triglycérides

Sur le plan cardiovasculaire et métabolique, le retatrutide a également entraîné des réductions atteignant 41 % des triglycérides, 24,2 % du cholestérol non-HDL, 12,3 mmHg de la pression artérielle systolique et 24,1 cm du tour de taille à 80 semaines.

Une HbA1c inférieure à 7,0 % chez plus de 90% des patients

TRANSCEND-T2D-1 est un essai de phase III, randomisé en double aveugle contre placebo, d'une durée de 40 semaines, conduit chez 537 adultes atteints de DT2 insuffisamment contrôlé par régime et exercice seuls, avec un taux d'HbA1c compris entre 7,0 et 9,5 % et un IMC d'au moins 23 kg/m². Les participants ont été randomisés en proportion égale entre retatrutide 4 mg, 9 mg, 12 mg et placebo. Les réductions moyennes de l'HbA1c depuis la valeur initiale étaient de 1,69 % avec la dose de 4 mg, 1,86 % avec 9 mg et 1,94 % avec 12 mg, contre 0,81 % sous placebo. Plus de 90 % des patients traités par retatrutide atteignaient la cible glycémique générale de l'ADA, définie par une HbA1c inférieure à 7,0 %, et jusqu'à 85 % atteignaient une HbA1c inférieure ou égale à 6,5 %. Par ailleurs, jusqu'à 46 % des participants atteignaient un taux d'HbA1c en dessous de 5,7 %, correspondant à la normoglycémie. La perte de poids était dose-dépendante, avec une réduction moyenne de 16,8 % (environ 16,6 kg) sous 12 mg, sans signe de plateau à 40 semaines. Ces résultats ont été simultanément publiés dans The Lancet lien. Sur le plan cardiovasculaire, les réductions atteignaient 39,6 % des triglycérides, 19,8 % du cholestérol non-HDL, 6,4 mmHg de la pression artérielle systolique et 12,4 cm du tour de taille à 40 semaines.

Un signal de dysesthésie a été rapporté

Sur le plan de la tolérance, le profil de sécurité du retatrutide dans les deux essais était globalement cohérent avec celui des autres thérapies à base d'incrétines. Les événements indésirables prédominants étaient d'ordre gastro-intestinal — nausées, diarrhées, vomissements — de nature dose-dépendante, avec des taux d'arrêt pour effets indésirables de 11,3 % sous 12 mg dans TRIUMPH-1. Un signal de dysesthésie a été rapporté, survenant chez environ 12,5 % des participants sous 12 mg contre 0,9 % sous placebo ; il était généralement léger et en grande partie spontanément résolutif, mais mérite une surveillance attentive dans la mesure où il n'est pas un effet de classe reconnu des incrétines.

Au-delà des résultats cliniques, la question de la traduction des effets pondéraux en bénéfices cardiovasculaires à long terme — réduction de la mortalité, protection rénale ou hépatique — reste entière et constitue un enjeu clinique majeur, que les données actuelles ne permettent pas encore de trancher. Le programme TRIUMPH se poursuit avec TRIUMPH-2 chez les patients obèses avec DT2, et TRIUMPH-3 chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire établie. Une soumission réglementaire pour le retatrutide est anticipée en 2026 aux Etats-Unis.