CBNPC ALK-positif en première ligne : le lorlatinib, confirmation comme standard de 1ère ligne

L'essai de phase III CROWN a évalué le lorlatinib, inhibiteur de troisième génération de la tyrosine kinase ALK, en comparaison au crizotinib, inhibiteur de première génération, chez des patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) ALK-positif avancé, naïfs de traitement. La mise à jour à sept ans, présentée par le Pr Tony S.K. Mok lors d'une session de communications orales à l'ASCO 2026, fait suite aux données à cinq ans présentées en 2024 qui représentaient déjà la survie sans progression (SSP) la plus longue jamais rapportée dans le CBNPC avancé. Face à un bénéfice jugé sans précédent et à une décroissance marquée du taux d'événements après les vingt-quatre premiers mois, les investigateurs ont souhaité quantifier les résultats à long terme. Il s'agit d'une analyse post-hoc portant sur l'efficacité évaluée par l'investigateur, la tolérance et les analyses de biomarqueurs.

Une médiane de SSP toujours non atteinte à sept ans

Le suivi médian pour la SSP était de 83 mois dans le bras lorlatinib et de 77,2 mois dans le bras crizotinib. La médiane de SSP demeurait non atteinte (IC95 % : 68,5 mois — non atteint) dans le groupe lorlatinib, contre 9,1 mois dans le groupe crizotinib, avec un hazard ratio de 0,19 (IC95 % : 0,13–0,26). Le taux de SSP à sept ans était de 55 % (IC95 % : 46–63 %) dans le bras lorlatinib contre 3 % seulement (IC95 % : 1–8 %) dans le bras crizotinib, soit un rapport supérieur à dix entre les deux groupes.

Parmi les patients du bras lorlatinib n'ayant pas présenté d'événement de SSP à l'issue des vingt-quatre premiers mois, la probabilité d'être vivant sans progression à sept ans atteignait 79 %. Le bénéfice sur la SSP était cohérent dans l'ensemble des sous-groupes prédéfinis. Cela comprend les patients avec métastases cérébrales (HR = 0,08 ; IC95 % : 0,04–0,19) ou sans métastases cérébrales (HR = 0,23 ; IC95 % : 0,16–0,34),

Un contrôle intracrânien maintenu à sept ans

La médiane du délai jusqu'à la progression intracrânienne n'était pas atteinte dans le groupe lorlatinib (IC95 % : non atteint — non atteint), contre 16,4 mois dans le groupe crizotinib (IC95 % : 12,7–21,9 mois), avec un hazard ratio de 0,06 (IC95 % : 0,03–0,12). Ces résultats confirment la supériorité intacte du lorlatinib pour le contrôle intracrânien sur l'ensemble de la durée de suivi, sans qu'aucune nouvelle progression intracrânienne n'ait été rapportée dans les deux dernières années d'observation.

Tolérance et maintien sous traitement

Au 31 octobre 2025, 44 % des patients randomisés dans le bras lorlatinib étaient encore sous traitement, contre seulement 3 % dans le bras crizotinib. Le profil de tolérance à sept ans était cohérent avec celui observé à cinq ans. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 toutes causes confondues sont survenus chez 77 % des patients sous lorlatinib et 57 % sous crizotinib. Les arrêts définitifs de traitement liés aux effets indésirables du traitement concernaient 5 % des patients sous lorlatinib et 6 % sous crizotinib, sans nouvelle discontinuation liée au traitement rapportée après les vingt-six premiers mois dans le bras lorlatinib. Des réductions de dose ont été nécessaires chez 34 % des patients du bras lorlatinib, mais l'efficacité à long terme était similaire entre les patients ayant ou non bénéficié d'une réduction posologique.

Le nombre d'événements de survie globale requis pour une analyse n'a pas encore été atteint, et le suivi en survie globale se poursuit. Des analyses portant sur les sous-types moléculaires et les mécanismes de résistance en fin de traitement sont également en cours. « À 7 ans, les résultats de l’étude CROWN montrent qu’un contrôle durable de la maladie est désormais possible chez certains patients atteints de CBNPC avancé. C’est une évolution majeure. Au-delà de la réponse initiale, c’est surtout sa durée dans le temps qui change la donne, avec destraitements oraux capables de maintenir la maladie sous contrôle, y compris au niveau cérébral. Ces données illustrent des progrès concrets et contribuent à faire évoluer notre approche de ces cancers. » explique le Pr Nicolas Girard, pneumologue spécialisé en oncologie thoracique à l’Institut Curie (Paris).

En conclusion, la médiane de SSP n'étant toujours pas atteinte après sept ans de suivi, le lorlatinib confirme un bénéfice sans précédent et hautement durable chez les patients naïfs de traitement atteints d'un CBNPC ALK-positif avancé. Le très faible nombre de nouveaux événements de SSP, l'absence de nouvelle progression intracrânienne suggèrent un bénéfice substantiel à long terme pour la majorité des patients