VIH : la piste des CAR-T, une révolution ?

Lors de la 29e réunion annuelle de l'American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT), qui se tient du 11 au 15 mai 2026 à Boston, l'organisation à but non lucratif Caring Cross a présenté les données cliniques préliminaires d'un essai de phase I/IIa évaluant une thérapie cellulaire CAR-T anti-VIH administrée en une seule injection chez des patients vivant avec le VIH. Il s'agit du premier essai chez l'homme utilisant cette approche dite « duoCAR-T ».

La recherche d'une guérison fonctionnelle, définie comme un contrôle viral durable sans traitement continu, demeure un objectif central de la recherche dans ce domaine.

Le principe thérapeutique repose sur la technologie propriétaire duoCAR développée par Caring Cross. Les lymphocytes T autologues du patient sont prélevés, génétiquement modifiés ex vivo par vecteur lentiviral pour exprimer un récepteur antigénique chimérique ciblant simultanément deux sites d'entrée du VIH, les corécepteurs CD4 et CCR5, puis réinfusés en dose unique. Ce double ciblage vise à la fois à reconnaître les cellules infectées et à conférer aux lymphocytes T modifiés une résistance à l'infection par le virus.

Deux patients ont maintenu des charges virales indétectables

L'essai a inclus neuf participants au total, répartis en trois cohortes. La cohorte 1, sans conditionnement préalable, a servi à évaluer la sécurité de base : aucune cellule CAR-T n'a été détectée dans le sang après la perfusion, et les trois participants de cette cohorte ont présenté un rebond virologique rapide après interruption des ARV. Ces résultats ont conduit à modifier le protocole pour les cohortes suivantes.

Dans les cohortes 2 et 3, un conditionnement non myéloablatif léger a été administré trois jours avant la perfusion cellulaire, associé respectivement à une dose faible et à une dose élevée de cellules duoCAR-T. Sur les six participants de ces deux cohortes, deux ont maintenu des charges virales indétectables ou très basses après l'interruption des ARV, l'un depuis près d'un an et l'autre depuis près de deux ans. Un troisième participant a présenté un contrôle virologique transitoire pendant environ trois mois. Ces trois répondeurs avaient en commun d'avoir initié les ARV précocement au cours de leur infection. Ce qui, selon les investigateurs, limitait probablement la taille et la distribution du réservoir viral, rendant ces patients plus susceptibles de répondre favorablement à toute intervention potentiellement curative. Chez plusieurs participants n'ayant pas atteint un contrôle viral soutenu, un rebond retardé par rapport à la cinétique habituelle a toutefois été observé, suggérant une suppression immune partielle médiée par les cellules CAR-T même chez les non-répondeurs complets.

Aucun syndrome de relargage de cytokines sévère n'a été rapporté

Sur le plan de la tolérance, aucun effet indésirable grave n'a été attribué au produit cellulaire duoCAR-T. Un seul participant a présenté une cytopénie liée au conditionnement médullaire. Contrairement aux essais CAR-T menés dans les hémopathies malignes, aucun syndrome de relargage de cytokines sévère n'a été rapporté, ce qui est probablement en lien avec une charge antigénique beaucoup plus faible dans le contexte du VIH traité.

Les investigateurs soulignent plusieurs points encore non résolus. Les cellules CAR-T disparaissent du compartiment sanguin après plusieurs semaines, ce qui rend difficile l'explication de la durabilité du contrôle viral observé chez deux patients. Des hypothèses incluent une action résiduelle sur le réservoir viral latent ou une reprogrammation immunitaire induite par le traitement. Le vecteur utilisé dans cet essai est considéré comme une plateforme de première génération, et des versions de nouvelle génération sont déjà en développement, avec pour objectif d'améliorer la persistance et la potentialité des cellules modifiées.

Pour comprendre la spécificité de la technologie duoCAR, il convient toutefois de la replacer dans le paysage général des thérapies CAR-T actuellement disponibles ou en développement.

Les thérapies disponibles sont toutes dites monociblantes, c'est-à-dire qu'elles n'expriment qu'un seul récepteur antigénique chimérique reconnaissant une seule cible moléculaire. À fin 2024, la FDA avait approuvé six produits CAR-T, auxquels s'ajoutent dix produits disponibles à l'échelle mondiale, ciblant tous les molécules CD19 ou BCMA,

Elles partagent toutes le même principe de fabrication : leucaphérèse autologue, modification ex vivo par transduction virale pour l'expression du CAR, expansion en culture puis réinfusion après un conditionnement lymphodéplétant.

La technologie duoCAR de Caring Cross se distingue fondamentalement par l'expression simultanée de deux récepteurs antigéniques chimériques différents sur la même cellule T, d'où le préfixe « duo ». Elle a été conçue pour que les cellules CAR-T éliminent simultanément les cellules infectées par le VIH et protègent les lymphocytes T CD4 natifs contre une nouvelle infection par le virus. En pratique, les deux cibles choisies dans ce contexte anti-VIH sont les corécepteurs CD4 et CCR5, qui constituent les deux points d'entrée essentiels du virus dans les cellules hôtes. Cibler CD4 permet de reconnaître et d'éliminer les cellules portant activement le virus, tandis que cibler CCR5 vise à conférer aux lymphocytes T modifiés une résistance à la réinfection, rappelant en cela le mécanisme naturel observé chez les rares individus porteurs de la mutation CCR5-delta32.

Cette approche de double ciblage n'est pas entièrement inédite en oncologie, mais elle y poursuit un objectif différent. En cancérologie, plusieurs stratégies de double ciblage ont été développées pour prévenir l'échappement antigénique tumoral. Le raisonnement sous-jacent est que cibler deux antigènes simultanément supprime efficacement le risque de rechute, puisque les cellules tumorales sont reconnues dès lors qu'elles expriment l'un ou l'autre des deux antigènes, et que l'effet synergique peut améliorer la durabilité de la réponse. Dans le contexte anti-VIH, la logique est différente : il ne s'agit pas d'éviter un échappement tumoral par perte d'antigène, mais d'agir simultanément sur l'élimination des cellules infectées et sur la protection des cellules effectrices elles-mêmes contre le virus.

Un autre point distinctif important réside dans le profil de tolérance observé. Dans les essais CAR-T en oncologie hématologique, le syndrome de relargage de cytokines sévère et la neurotoxicité immune constituent des effets indésirables fréquents et potentiellement mortels, directement liés à une charge antigénique élevée qui déclenche une activation massive et rapide des cellules CAR-T. Dans l'essai anti-VIH de Caring Cross, aucun effet indésirable grave imputable au produit cellulaire n'a été rapporté, ce qui s'explique très probablement par une charge antigénique beaucoup plus faible chez des patients dont l'infection est contrôlée par les antirétroviraux au moment de l'infusion.

Sur le plan des indications actuelles et en développement pour les thérapies CAR-T de manière générale, le champ s'étend désormais bien au-delà des hémopathies malignes. Des industriels comme Bristol Myers Squibb et Kyverna Therapeutics développent des produits CAR-T anti-CD19 ciblant le lupus systémique, la sclérose en plaques et la myasthénie grave, avec l'idée d'induire une déplétion des cellules B autoreactives et une remise à zéro immunologique. Fate Therapeutics, avec son produit FT819 dérivé de cellules souches pluripotentes induites et utilisable en mode allogénique off-the-shelf, a initié des cohortes d'expansion dans la vascularite associée aux ANCA, la myosite inflammatoire idiopathique et la sclérodermie systémique, et engage des discussions avec la FDA en vue d'un essai pivot en 2026.

Une innovation conceptuelle double

La technologie duoCAR de Caring Cross se situe quant à elle dans une niche encore entièrement expérimentale : celle des maladies infectieuses chroniques. Le vecteur lentiviral utilisé dans cet essai reste une plateforme de première génération. Des versions de nouvelle génération sont déjà en cours de développement pour améliorer la persistance et la puissance des cellules modifiées.

En résumé, par rapport aux CAR-T disponibles qui sont tous monociblants, d'usage strictement oncologique en pratique courante, et grevés d'une toxicité inflammatoire significative en contexte de forte charge tumorale, le duoCAR anti-VIH représente une innovation conceptuelle double : la conjonction d'un ciblage dual fonctionnellement rationnel dans le contexte virologique, et l'extension de l'immunothérapie cellulaire à une maladie infectieuse chronique pour la première fois en clinique humaine. Les données restent très préliminaires. Mais ouvrent une voie potentiellement transformatrice contrairement aux rares cas de guérison antérieurs obtenus par greffe de cellules souches allogéniques issues de donneurs porteurs de la mutation CCR5-delta32.  En attendant les essais de phase II s’ils confirment ces premiers signaux.