Adénocarcinome pulmonaire muté KRAS : l’importance de l’axe ISR-ATF4

Le cancer du poumon touche principalement des individus âgés, mais l’influence du vieillissement physiologique sur l’évolution tumorale reste encore mal comprise. Des études récentes ont rapporté que le vieillissement physiologique limite la croissance des tumeurs pulmonaires primitives, ce qui semble en contradiction avec l’augmentation liée à l’âge des rapports mortalité/incidence du cancer du poumon. Les travaux présentés ici résolvent ce paradoxe en montrant que le vieillissement restreint l’expansion tumorale primaire tout en favorisant la dissémination métastatique, soutenant ainsi un découplage fonctionnel entre croissance tumorale primitive et métastase. Dans cette étude, les auteurs on teste leur hypothèse de l’existence d’un mécanisme physiopathologique spécifique chez l’individu âgé muté KRAS sur modèle animal murin.

 

L’axe ISR-ATF4

Sur modèles murins, le vieillissement reprogramme la trajectoire évolutive de l’adénocarcinome pulmonaire KRAS muté, en limitant la croissance tumorale primaire tout en favorisant la dissémination métastatique via l’activation épigénétique de la réponse intégrée au stress (integrated stress response, ISR).

L’effecteur de l’ISR, ATF4, induit une plasticité épithéliale et métabolique, conférant aux cellules tumorales une compétence métastatique. Sur le plan mécanistique, les cellules tumorales âgées présentent une sensibilité accrue à la voie PERK–eIF2α de la réponse aux protéines mal repliées (unfolded protein response), maintenant une signalisation ATF4 persistante.

Ainsi, les auteurs testent de potentielles cibles thérapeutiques en lien avec l’effecteur ATF4.  Le ciblage génétique ou pharmacologique de l’axe ISR–ATF4 abolit ces adaptations et limite la dissémination tumorale, tandis que la surexpression d’ATF4 est suffisante pour induire la métastase.

Des métastases plus précoce chez le patient âgé ?

Afin d’évaluer la pertinence des résultats obtenus chez les souris âgées, des données cliniques de patients atteints de CBNPC (âge, stade au diagnostic, statut mutationnel de KRAS) ont été extraites des dossiers médicaux de l’ensemble des patients diagnostiqués avec un cancer bronchique non à petites cellules dans les régions de Västra Götaland et de Halland (ouest de la Suède) entre 2016 et 2018 (n = 997).

Parmi ces patients, 368 (36,9 %) présentaient une mutation de KRAS (KRAS^MUT), tandis que 629 ne présentaient pas de mutation (KRAS^WT). L’âge médian au diagnostic était de 71 ans pour l’ensemble de la cohorte.

Cette cohorte a été analysée en définissant deux groupes d’âge : les patients < 60 ans et ceux âgés de 65 à 75 ans. Ce dernier groupe correspondait à l’âge des souris âgées au moment et coïncidait à la fois avec l’âge médian au diagnostic de la cohorte et avec la proportion la plus importante (65,2 %) des patients KRAS^MUT. Une prévalence plus élevée des mutations de KRAS dans le groupe des 65–75 ans par rapport au groupe plus jeune a été observée.

De plus, les patients âgés de 65 à 75 ans porteurs d’une mutation de KRAS (KRAS^MUT) présentaient significativement plus fréquemment une maladie loco-régionalement avancée ou métastatique (CBNPC de stade IIIb–IV) que les patients plus jeunes (moins de 60 ans) porteurs de KRAS^MUT.

Afin d’avoir une confirmation de ces résultats préliminaires en clinique, les auteurs ont réalisé des analyses cliniques confirmant qu’ATF4 est enrichi dans les tumeurs de patients âgés et qu’il est associé à une moins bonne survie ainsi qu’à un stade tumoral avancé.

 

Conclusions

Collectivement, ces résultats définissent l’activation épigénétique de l’axe ISR–ATF4 comme un moteur causal de plasticité de lignée et de métastase dans les tumeurs liées au vieillissement, révélant ainsi une opportunité thérapeutique chez les patients âgés atteints d’adénocarcinome pulmonaire, sous-type le plus fréquent mais encore insuffisamment étudié du cancer du poumon.

De plus, si la métastase peut constituer un événement tardif chez les individus plus jeunes, elle survient plus précocement chez les personnes âgées. Ce qui plaide en faveur d’interventions plus précoces et adaptées chez les patients âgés atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC).