Cancer colorectal métastatique BRAF V600E muté : quid de la combinaison FOLFIRI plus encorafénib & cétuximab

Les cancers colorectaux métastatiques (CCRm) BRAF V600E muté représentent 10 % des CCRm. Plusieurs essais ont montré l’efficacité de la combinaison encorafénib et cétuximab (EC), notamment l’essai de phase III BEACON en 2^ème ligne et plus (2). En 1^ère ligne de traitement des (CCRm) BRAF V600E muté le standard était une bi- ou tri-chimiothérapie plus anti-angiogénique (bévacizumab).

L’essai de phase III BREAKWATER a comparé la combinaison chimiothérapie plus EC versus EC versus traitement standard (SOC : chimiothérapie seule ou combinée au bévacizumab) en 1^ère ligne de traitement des CCRm BRAF V600E muté. Le critère de jugement principal était composite avec le taux de réponse en relecture centralisée (ORR) et la survie sans progression (SSP).

 

Un doublement de la survie 

Au total, 479 patients ont été inclus et randomisés (EC+FOLFOX : n=236 ; SOC : n=243). Le taux de réponse objective passe de 37,4 % dans le bras SOC à 65,7 % dans le bras EC+FOLFOX. La SSP était de 7,1 mois dans le bras chimiothérapie versus 12,8 mois pour le bras EC+FOLFOX (HR: 0,53 ; 95 % IC 0,41 – 0,68 ; p < 0,001). Les données de survie globale étaient également en faveur du bras EC+FOLFOX (30,3 mois versus 15,1 mois, HR : 0,49 ; 95 % IC 0,38 – 0,63 ; p < 0,001). La tolérance de la combinaison EC+FOLFOX était acceptable mais les effets secondaires étaient plus importants qu’avec la chimiothérapie seule (effets secondaires grade 3 et plus EC+FOLFOX : 81,5 % versus SOC : 66,8 %) notamment en termes d’anémie (15,1 % vs 3,9 %), de neuropathie (6,9 % vs 3,5 %) et de neutropénie (15,1 % vs 10,0 %).

 

Une efficacité similaire 

Dans la cohorte 3 de l’essai BREAKWATER présentée à l’ASCO 2026 et publié simultanément dans Annals of Oncology, la combinaison FOLFIRI, encorafénib et cétuximab était comparée au standard FOLFIRI plus bévacizumab chez 147 patients (3). Les caractéristiques des patients étaient identiques dans les 2 bras de traitement. Le taux de réponse était augmenté avec la combinaison EC+FOLFIRI (64,4 % versus 39,2 % ; OR : 2,76 ; IC 95 % 1,42-5,35 ; p = 0,001) et cela dans tous les sous-groupes de patients. Les médianes de SSP étaient en faveur du bras EC+FOLFIRI (15,2 mois versus 8,3 mois ; HR=0,44 ; IC 95 % 0,27-0,70). Ce bénéfice était retrouvé dans tous les sous-groupes analysés. La médiane de SG était de 20,3 dans le bras FOLFIRI plus bévacizumab et non atteinte dans le bras EC+FOLFIRI (HR=0,56 ; IC 95 % 0,34-0,94). La tolérance de la combinaison EC+FOLFIRI était acceptable avec néanmoins plus de toxicité de grade 3 et plus dans le bras EC+FOLFIRI (80,9 % versus 70,4 %). Les principaux effets secondaires de grade 3 et plus étaient la neutropénie (12,7 % dans le bras EC+FOLFIRI versus 11,8 % dans le bas FOLFIRI +/- bévacizumab), la diarrhée (12,7 % versus 8,8 %) et l’anémie (14,1 % versus 1,5 %).

 

Perspectives

L’étude de phase III BREAKWATER montre un gain significatif du bras EC+FOLFOX versus chimiothérapie standard en taux de réponse objective, SSP et SG dans les CCRm BRAF V600E muté. Ce gain est donc aussi observé pour la combinaison EC+FOLFIRI avec la même ampleur de bénéfice. Le doublement de la SG fait que le pronostic des CCRm BRAF V600E muté devient le même que les CCRm BRAF sauvage. La tolérance de la combinaison EC+FOLFIRI est acceptable. La principale limite de cette analyse est le faible effectif de la cohorte 3 rendant les conclusions sur l’efficacité de la combinaison EC+FOLFIRI moins robustes que celle du EC+FOLFOX.

Compte tenu de l’ampleur du gain en survie, l’association EC+mFOLFOX6 représente dès à présent le nouveau standard de traitement de L1 des CCRm BRAF V600E muté. L’association EC+FOLFIRI peut être considérée comme une option de 1^ère ligne du CCRm BRAF V600E muté notamment chez les patients avec une contre-indication à l’oxaliplatine (neuropathie limitante) ou en échappement sous FOLFOX/XELOX adjuvant mais reste hors AMM.

 

Références

1. Elez E, Yoshino T, Shen L, et. Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2025 May 30.
   
   
2. Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2019 Oct 24;381(17):1632-1643.
   
   
3. Kopetz S, Tabernero J, Lonardi S et al. A randomised study of encorafenib, cetuximab, and FOLFIRI versus FOLFIRI with or without bevacizumab in BRAF V600E-mutant colorectal cancer: BREAKWATER Cohort 3. Annals of Oncology, 2026.