CBPC : l'essai IDeate-PanTumo01 teste l'escalade de doses

L’expression de la protéine transmembranaire homologue B7-3 (B7-H3 ; CD276) est absente ou faible dans la plupart des tissus normaux, mais est généralement modérée à élever dans certaines tumeurs, notamment le cancer du poumon à petites cellules (SCLC). La protéine B7-H3 est associée à des tumeurs de plus grande taille ainsi qu’à une survie globale plus courte. L’ifinatamab-déruxtecan (I-DXd) est un conjugué anticorps–médicament (ADC) comprenant un anticorps monoclonal anti–B7-H3, un agent de liaison clivable à base de tétrapeptide, ainsi que d’un inhibiteur de la topoisomérase I (DXd), qui a montré, dans des études précliniques, sa capacité à induire une mort cellulaire tumorale sélective.

 

Essai IDeate-PanTumor01

Dans cette étude de phase I/II (IDeate-PanTumor01 : NCT04145622), multicentrique, en ouvert, de première administration chez l’humain, conduite principalement aux États-Unis et au Japon, les auteurs ont inclus des patients âgés de 18 ans ou plus présentant des tumeurs solides avancées réfractaires aux traitements (cancer du poumon à petites cellules (CBPC), carcinome épidermoïde de l’œsophage, cancer de la prostate résistant à la castration, cancer du poumon non à petites cellules de type épidermoïde, carcinome épidermoïde de la tête et du cou, cancer de la vessie, sarcome, cancer de l’endomètre, mélanome ou cancer du sein), et ayant un score PS = 0 ou 1.

Les patients ont reçu de l’ifinatamab-déruxtecan à des doses comprises entre 0,8 et 16,0 mg/kg, administrées par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. Le critère principal de l’escalade de dose était le profil de sécurité, évalué chez les patients ayant reçu au moins une dose. L’activité antitumorale (selon les critères RECIST version 1.1 ; critère secondaire) a été évaluée chez les patients recevant des doses d’au moins 4,8 mg/kg.

 

Profil de tolérance, dose maximale tolérée et activité antitumorale observée

Entre le 25 octobre 2019 et le 13 juillet 2022, 97 patients ont été inclus et traités. Soixante-dix-sept (79 %) étaient des hommes et 20 (21 %) des femmes. Trois patients (3 %) ont présenté des toxicités limitant la dose ; toutefois, selon les critères définis par le protocole, la dose maximale tolérée n’a pas été atteinte. Les événements indésirables liés au traitement apparus au cours de l’étude et de grade 3 ou plus fréquents étaient l’anémie (17 [18 %] patients), la neutropénie (quatre [4 %]), la lymphopénie (trois [3 %]) et la neutropénie (trois [3 %]). Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 31 (32 %) patients. Des événements indésirables liés au traitement associés au décès ont été rapportés chez cinq patients (5 % ; pneumonie, pneumonie d’inhalation, pneumonie liée à la COVID-19, pneumopathie interstitielle, et un décès de cause indéterminée) ; le décès dû à une pneumopathie interstitielle a été considéré comme lié au traitement à l’étude par l’investigateur.

Après un suivi médian de 8,6 mois (IQR 4,1–12,9), le taux de réponse objective confirmé, tous types tumoraux confondus, était de 34 % (IC à 95 % 23–47 ; 24 des 70 patients évaluables).

Pour conclure sur IDeate-PanTumor01, la dose maximale tolérée n’a pas été atteinte avec l’ifinatamab-déruxtecan ; cependant, un décès lié à une pneumopathie interstitielle associée au traitement souligne l’importance d’une évaluation rapide et d’une prise en charge rigoureuse des patients développant une pneumopathie interstitielle. Une activité antitumorale prometteuse a été observée dans divers types de tumeurs solides. Ces résultats soutiennent la poursuite de l’évaluation de l’ifinatamab-déruxtecan dans des essais contrôlés randomisés.

 

Efficacité, toxicité et enjeux de sécurité pulmonaire

C’est l’occasion de rappeler ici les résultats de IDeate-Lung01 international, en ouvert, de phase II, mené dans 57 centres en Asie, en Europe et aux États-Unis (NCT05280470, résultats publiés en 2026). Sur 183 patients atteints de CBPC, le taux de réponse objective (ORR) confirmé était de 48,2 % (IC à 95 % : 39,6 à 56,9), et la durée médiane de réponse était de 5,3 mois (IC à 95 % : 4,0 à 6,5). Cependant à noter, des événements indésirables liés au traitement (TRAEs) ayant conduit à l’arrêt du traitement et au décès ont été rapportés chez 9,5 % et 4,4 % des patients, respectivement. Une pneumopathie interstitielle (ILD) liée au traitement, a été observée chez 12,4 % des patients (grade ≥ 3 : 4,4 %). Une vigilance est clairement indispensable pour la poursuite des essais avec l’ifinatamab-deruxtecan et notamment en cas d’atteinte pulmonaire au préalable, plus fréquemment rencontrée chez les patients atteints de tumeurs pulmonaires primitives, ou de diffusion secondaires pulmonaire de la tumeur initiale.