Mélanome avancé : espoir avec le régorafenib

Actuellement, les patients ayant un mélanome avancé Braf muté, non résécable et progressant malgré un traitement par inhibiteurs de point de contrôle immunitaire et inhibiteurs de BRAF/MEK font face à un manque crucial de traitements, en dehors de la thérapie par lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL).  

Dans ce contexte de quasi désert thérapeutique, une étude clinique monocentrique de phase II a évalué prospectivement le taux de réponse objective après administration de régorafénib chez 16 patients atteints d’un mélanome avancé progressant malgré le traitement.

Le régorafénib (REGO) est un inhibiteur multikinase oral actif sur les dimères de RAF, déjà indiqué dans le cancer colorectal métastatique, le cancer du foie et dans les tumeurs stromales malignes. Il a démontré une activité clinique dans le mélanome dans une série rétrospective de cas et une efficacité préclinique en cas de résistance aux inhibiteurs de BRAF/MEK.

 

Très bons résultats en cas de mutation KIT

Dans la publication de l’ESMO Open, les auteurs rapportent une réponse complète (mutation BRAFV600) et cinq réponses partielles (3 mutations KIT et deux mutations BRAFV600). Le taux global de réponse objective a été de 37,5% et celui de contrôle de la maladie de 56%. La durée médiane de la réponse a été de 37,4 semaines, avec une médiane de survie sans progression de 12,1 semaines et une survie globale médiane de 75,8 semaines.

Dans la cohorte d’expansion porteuse de la mutation KIT, recrutée en cours d’étude sur la base de signes précoces d’efficacité (n = 9), le taux global de réponse objective a été de 78 %, le taux de contrôle de la maladie de 100 %, et la médiane de survie sans progression de 43,4 semaines.

Six patients porteurs de la mutation BRAFV600 ont reçu du REGO associé à un inhibiteur de BRAF/MEK lors de la première progression (taux de réponse objective de 33 %, taux de contrôle de la maladie de 83 %, survie médiane san progression de 20,4 semaines et survie globale médiane de 62,1 semaines.

 

Un profil de tolérance compatible avec une administration quotidienne continue

Des événements indésirables de grade 3 sont survenus chez 59 % des patients sous monothérapie par REGO et chez 50 % de ceux recevant une association REGO et BRAF/MEKi. Les effets indésirables les plus fréquents étaient le syndrome main-pied, l’hypertension et la diarrhée. Tous étaient réversibles.

Cet essai clinique de phase II a donc atteint son critère d'évaluation principal, démontrant une activité antitumorale cliniquement significative et une toxicité gérable avec l'administration quotidienne continue de régorafénib chez des patients atteints d'un mélanome avancé prétraité.

Les taux de réponse élevés observés chez les patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation KIT et l'efficacité encourageante de cet inhibiteur multikinase oral chez les patients porteurs d'une mutation BRAFV600 justifient la poursuite de son évaluation clinique. Un essai clinique de phase II évaluant le régorafénib + BRAF/MEKi dans le mélanome porteur de la mutation BRAFV600 et un essai clinique prospectif de phase II dans le mélanome porteur de la mutation KIT ont été lancés pour confirmer ces résultats.