CPNPC : les cellules souches cancéreuses comme une nouvelle cible thérapeutique d’avenir ?

Traditionnellement, les tumeurs étaient considérées comme organisées de manière hiérarchique, avec une population rare de cellules de type souche capable d’auto-renouvellement et de différenciation. Plus récemment, cependant, le modèle de plasticité phénotypique a redéfini les CSC comme un état dynamique plutôt qu’une sous-population fixe, dans lequel les cellules tumorales peuvent effectuer des transitions réversibles entre des phénotypes de type souche et non souche. Cette plasticité (capacite à se différencier ou à redevenir indifférenciée) permet aux cellules tumorales de reconstituer des populations de type souche après traitement et contribue à la persistance de la maladie.

Les auteurs de ce travail ont émis l’hypothèse que les CSC dans le cancer du poumon non à petites cellules présentent des programmes transcriptionnels distincts ainsi qu’une organisation spatiale spécifique, contribuant à la progression tumorale et à la résistance thérapeutique. Pour tester cette hypothèse, une intégration de données de transcriptomique unicellulaire portant sur 92 820 cellules issues de 40 tumeurs, avec des données de transcriptomique spatiale comprenant 28 712 points de mesure (spots) répartis sur six échantillons ont été réalisées.

 

Une signature liée à la stemness : l’expression de DSG2

Les analyses ont permis d’identifier une signature CSC de 127 gènes enrichie en voies liées à la “stemness” c’est-à-dire la capacite de s’auto-renouveler et maintenir un état indifférencie ou se différencier, DSG2 apparaissant comme un marqueur dominant. Une expression élevée de DSG2 était associée à une résistance à la chimiothérapie et permettait de prédire la réponse aux inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR, sur la base de jeux de données protéomiques cliniques indépendants.

La cartographie spatiale a révélé un enrichissement préférentiel des CSC DSG2⁺ aux marges tumorales, où elles co-localisaient avec des myofibroblastes FAP⁺ (myCAFs), une sous-population de fibroblastes décrite associée au cancer (CAFs). Des analyses par immunofluorescence multiplex ont montré que les myCAFs FAP⁺ exprimaient MMP9 et MMP12, suggérant un microenvironnement propice à la transition épithélio-mésenchymateuse (formation de métastase) et au maintien des CSC.

Des essais fonctionnels de cocultures ont démontré que les myCAFs renforçaient les phénotypes associés aux CSC dans les cellules tumorales DSG2^high, de manière dépendante des MMP.

Dans leur ensemble, ces résultats mettent en évidence une niche spatiale organisée associant CSC DSG2⁺ et myCAFs, contribuant à la résistance thérapeutique dans le CBNPC.

 

Un avenir thérapeutique pour cibles les cellules souches cancéreuses

Le développement de stratégies thérapeutiques ciblant DSG2 pourrait être envisageable pour plusieurs raisons. Premièrement, de nombreuses tumeurs présentent une expression de DSG2 nettement plus élevée et/ou plus homogène que la plupart des tissus normaux, ce qui pourrait offrir une fenêtre thérapeutique, en particulier chez des patients sélectionnés sur des critères moléculaires avec une forte expression de DSG2.