Maladie d'Alzheimer : efficacité des marqueurs biologiques pour dépister les patients à risque

Cette étude de cohorte prospective, publiée le 29 mai 2026 dans The Lancet LIEN, s'inscrit dans le cadre du programme CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults), une cohorte communautaire américaine longitudinale initiée en 1985-1986 ayant recruté 5 115 participants âgés de 18 à 30 ans dans quatre villes américaines, avec une représentation équilibrée selon le sexe et l'origine ethnique (Blancs et Noirs). L'objectif principal était d'évaluer la prévalence de la neuropathologie Alzheimer à l'âge moyen de la vie à partir de biomarqueurs plasmatiques, et d'en étudier les associations avec les performances cognitives et le déclin cognitif accéléré dans une population communautaire diversifiée.

Une cohorte de 1 350 participants

Parmi les 2 248 participants ayant complété la visite de l'année 35 (2020-2022), 1 500 ont été sélectionnés aléatoirement pour le dosage des biomarqueurs, avec stratification par sexe et origine ethnique. Après exclusion des sujets sans mesures cognitives et de ceux présentant une démence probable, la cohorte finale comprenait 1 350 participants, d'âge moyen 61 ans (écart-type 3,6 ans, étendue 53-69 ans). 58 % étaient des femmes, 45 % des individus noirs et 55 % des individus blancs. Les dosages plasmatiques d'amyloïde bêta 42 (Aβ42), d'amyloïde bêta 40 (Aβ40) et de tau phosphorylé en position 217 (p-tau217) ont été réalisés avec l'analyseur Lumipulse G1200 de Fujirebio, plateforme dont le test p-tau217/Aβ42 a reçu l'autorisation de la FDA en mai 2025 comme premier test sanguin d'aide au diagnostic de la maladie d'Alzheimer. Trois ratios ont été calculés et utilisés pour classer chaque participant en statut négatif, intermédiaire ou positif pour la neuropathologie Alzheimer, selon des seuils préalablement validés par TEP amyloïde avec une excellente aire sous la courbe (0,95 pour le ratio p-tau217/Aβ42, 0,93 pour le p-tau217 seul et 0,85 pour le ratio Aβ42/40).

La cognition a été évaluée à l'aide de cinq tests standardisés couvrant la cognition globale (MoCA), la mémoire verbale (rappel différé du Rey Auditory Verbal Learning Test), la vitesse de traitement (Digit Symbol Substitution Test), les fonctions exécutives (test de Stroop) et la fluence verbale. Ces mêmes tests avaient été administrés cinq ans auparavant, à la visite de l'année 30, permettant de définir un déclin cognitif accéléré comme une diminution sur cinq ans supérieure d'au moins 1,5 écart-type à la moyenne de la cohorte dans chaque domaine.

Une prévalence entre 6 % et 15 %

Concernant la prévalence de la neuropathologie Alzheimer, elle s'élevait à 6 % selon le ratio p-tau217/Aβ42 (86 participants sur 1 350), à 15 % selon le ratio Aβ42/40 (196 participants) et à 4 % selon le p-tau217 seul (48 participants). Ces chiffres sont cohérents avec les données d'autres cohortes incluant des adultes d'âge moyen, notamment l'étude HUNT norvégienne qui rapportait des prévalences de 2,5 à 7,7 % selon la tranche d'âge pour un marqueur analogue, et l'étude Mayo Clinic Study of Aging qui observait une positivité en TEP amyloïde de 2,7 % chez les sujets cognitivement sains de 50 à 59 ans. Les participants positifs pour la neuropathologie Alzheimer se distinguaient des participants négatifs par une plus grande fréquence du génotype APOE ε4, et, selon le biomarqueur considéré, par certains facteurs cardiovasculaires, un indice de masse corporelle plus bas ou une fonction rénale altérée.

Sur le plan cognitif transversal, la positivité pour la neuropathologie Alzheimer était significativement associée à de moins bonnes performances en vitesse de traitement et en fonctions exécutives, indépendamment de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, du niveau d'éducation, de l'IMC et du débit de filtration glomérulaire estimé. Les différences standardisées comparant les sujets positifs aux sujets négatifs variaient de -0,25 à -0,54 pour la vitesse de traitement et de -0,19 à -0,42 pour les fonctions exécutives selon le biomarqueur utilisé, avec des valeurs de p comprises entre 0,0001 et 0,049. Aucune association significative n'a été retrouvée pour la cognition globale, la mémoire verbale ou la fluence verbale en analyse transversale. Lorsque les biomarqueurs étaient modélisés de façon continue, des résultats similaires étaient observés, confirmant la robustesse des associations.

En ce qui concerne le déclin cognitif accéléré sur cinq ans, la neuropathologie Alzheimer était associée à des odds ratios significativement augmentés pour le déclin de la mémoire verbale (OR 4,31, IC 95 % 1,71-10,9 pour l'Aβ42/40 ; OR 2,44, IC 95 % 1,16-5,13 pour le ratio p-tau217/Aβ42) et pour le déclin de la vitesse de traitement (OR 3,98, IC 95 % 1,71-9,3 pour le p-tau217 ; OR 3,35, IC 95 % 1,77-6,35 pour le ratio p-tau217/Aβ42), après ajustement multivarié. Ces associations demeuraient significatives après ajustement supplémentaire pour le génotype APOE ε4.

Des associations entre biomarqueurs et cognition plus marquées chez les individus noirs

Bien que les résultats ne soient pas entièrement cohérents d'un sous-groupe à l'autre, des interactions statistiquement significatives suggèrent que les associations entre biomarqueurs Alzheimer et cognition pourraient être plus marquées chez les individus noirs, les femmes et les porteurs de l'allèle APOE ε4. Notamment, l'association entre un p-tau217 élevé et une moins bonne vitesse de traitement était plus forte chez les individus noirs (p d'interaction 0,04) ; l'association entre p-tau217 et fonctions exécutives était plus forte chez les porteurs d'APOE ε4 (p d'interaction 0,02) ; et les associations du ratio Aβ42/40 et du ratio p-tau217/Aβ42 avec les fonctions exécutives étaient plus fortes chez les femmes. Ces différences devront être reproduites dans d'autres cohortes avant d'être interprétées comme de véritables hétérogénéités d'effet.

Les principales forces de cette étude résident dans la taille de l'échantillon, la diversité raciale et le caractère communautaire de la cohorte, l'utilisation de biomarqueurs plasmatiques de dernière génération avec des seuils validés par imagerie TEP, la disponibilité de mesures cognitives répétées, et la prise en compte du biais d'attrition par pondération par la probabilité inverse. Les principales limites sont l'absence de données TEP amyloïde directes dans CARDIA, le recueil des biomarqueurs à un seul temps de mesure ne permettant pas d'analyser leur évolution longitudinale, le biais de survie inhérent aux cohortes de longue durée, et la restriction aux populations noires et blanches américaines, ce qui limite la généralisabilité à d'autres groupes ethniques.

Une maladie détectable en milieu de vie

En conclusion, cette étude démontre que la neuropathologie Alzheimer est déjà détectable en milieu de vie, bien que peu fréquente, et qu'elle est associée dès cet âge à des performances cognitives altérées et à un risque accru de déclin accéléré dans plusieurs domaines. Ces résultats renforcent le concept d'une maladie d'Alzheimer biologique débutant des décennies avant les symptômes cliniques, et soulignent l'intérêt potentiel des biomarqueurs sanguins pour identifier précocement les individus à risque, susceptibles de bénéficier d'interventions sur les facteurs de risque modifiables ou de thérapeutiques pharmacologiques ciblant la neuropathologie Alzheimer à un stade précoce.