Ostéoporose : comment dynamiser la recherche en l'absence de molécule innovante en développement

L'ostéoporose demeure sous-traitée en dépit d'un risque fracturaire bien identifié, puisque moins de 15 % des patients bénéficient d'un traitement médicamenteux après une fracture. Un point de vue publié dans Jama lien alerte sur la sous médicalisation de cette pathologie mais aussi sur des mesures récentes. Face à ce constat, la FDA a  en effet assoupli les critères d'approbation des nouvelles molécules, substituant à l'évaluation clinique des fractures un critère intermédiaire fondé sur la densité minérale osseuse, avec des essais raccourcis à 24 mois et des cohortes réduites à quelques centaines de participants, sous l'impulsion d'une coalition associant industriels et membres de l'American Society for Bone and Mineral Research désireuse de relancer une innovation jugée trop rare. Cette évolution repose sur une méta-analyse de données individuelles issues d'essais randomisés ayant établi une corrélation robuste entre gain de densité osseuse et réduction du risque fracturaire, mais qui a exclu un essai historique sur le fluorure, molécule ayant pourtant le plus augmenté la densité vertébrale tout en s'accompagnant d'une incidence accrue de fractures cliniques par rapport au placebo, illustrant les limites d'un critère de substitution isolé.

Pour un allongement du suivi

Plutôt qu'un raccourcissement des essais, un allongement du suivi paraît plus pertinent pour apprécier la sécurité à long terme. Le remodelage osseux, qui répare en continu les microlésions, s'effectue en moyenne en cinq ans pour l'os trabéculaire et le double pour l'os cortical, avec une efficacité déclinant avec l'âge. Les antirésorptifs, en freinant ce renouvellement, n'exposent à aucun signal délétère durant les un à deux ans d'un essai classique, alors que l'accumulation progressive de microlésions expose à plus long terme à un risque croissant de fractures atypiques du fémur sous bisphosphonates ou dénosumab ; les molécules plus récentes, tériparatide, dénosumab ou romosozumab, n'assurent quant à elles un gain de densité que pendant la durée du traitement, avec perte rapide à l'arrêt.

Le lien entre métabolisme osseux et système cardiovasculaire documenté

La sécurité systémique à long terme mérite également d'être questionnée. Le lien entre métabolisme osseux et système cardiovasculaire est documenté : les cellules musculaires lisses vasculaires peuvent se différencier en ostéoblastes et sécréter une matrice collagénique calcifiante, phénomène amplifié par l'insuffisance rénale et le vieillissement, expliquant la coexistence fréquente entre ostéoporose, calcifications aortiques et insuffisance cardiaque. Le ranélate de strontium, qui augmentait artificiellement la densité mesurée en ostéodensitométrie, avait été autorisé par les autorités européennes avant que son autorisation ne soit retirée pour excès d'événements cardiovasculaires, décision applicable au marché français ; les inhibiteurs de la cathepsine K, un temps prometteurs, ont de même été abandonnés après un surrisque d'accident vasculaire cérébral à deux ans.

Pas de molécule innovante en développement

Aucune molécule réellement innovante n'est aujourd'hui en développement avancé. Cette pénurie s'explique aussi par une sous-estimation de la gravité de la maladie, par les patients comme par certains praticiens, par une perception disproportionnée des effets indésirables rares, et par le coût élevé des traitements récents et la pénurie de médecins formés ; en France, cette problématique rejoint les enjeux d'accès évalués par la HAS, dont l'appréciation du service médical rendu conditionne le remboursement.

Des approches non pharmacologiques

Des approches non pharmacologiques réduisant le risque fracturaire sans augmenter la densité osseuse méritent d'être rappelées : les protecteurs de hanche, sous réserve d'observance, les diurétiques thiazidiques, associés dans une méta-analyse de cohortes à une réduction de 24 % du risque de fracture de hanche, ou le taï-chi, dont l'effet ne peut être validé en double aveugle.

Un moindre risque fracturaire chez les femmes traitées par œstrogènes depuis la ménopause

La prévention de la perte osseuse périménopausique constitue vraisemblablement le levier le plus efficace, celle-ci étant maximale l'année précédant et l'année suivant les dernières règles. Un essai randomisé de quatre ans chez des femmes de 40 à 60 ans a objectivé une perte de densité fémorale de 2,9 % sous placebo, contre un gain de 1,4 % sous alendronate et de 3,7 % sous œstrogènes. L'étude américaine sur les fractures ostéoporotiques a montré, sur onze ans de suivi, un moindre risque fracturaire chez les femmes traitées par œstrogènes depuis la ménopause, pour une durée moyenne d'utilisation de 35 ans ; ces derniers inhibent les ostéoclastes moins fortement que les bisphosphonates ou le dénosumab, sans risque accru de fracture atypique ni d'ostéonécrose de la mâchoire.

La Women's Health Initiative a confirmé une réduction fracturaire sous œstrogènes à tout âge, avec un profil cardiovasculaire dépendant de l'âge d'instauration : favorable dans les dix ans suivant la ménopause, défavorable au-delà, expliquant l'arrêt précoce du traitement chez de nombreuses patientes. La voie transdermique, à moindre risque thromboembolique, apparaît plus sûre, pertinente au regard des pratiques françaises où le traitement hormonal demeure sous-utilisé. Un essai récent chez des femmes de 50 à 60 ans a montré qu'une dose unique de zolédronate prévenait la perte osseuse périménopausique et réduisait le risque fracturaire (6,6 % contre 11,1 % sous placebo), avec une cinétique des marqueurs de résorption suggérant une réparation satisfaisante des microlésions, sans les écueils d'un traitement prolongé par bisphosphonates ; ces résultats demandent confirmation sur des cohortes plus larges.

A quel âge réaliser le dépistage ? 

Se pose enfin la question de l'âge optimal de dépistage : réalisé à 65 ans, comme habituellement pratiqué, il intervient trop tardivement pour envisager un traitement hormonal préventif ou limiter la perte osseuse rapide post-ménopausique. En l'absence de données consensuelles, la décision devrait s'appuyer sur la plausibilité physiologique, le coût modéré des tests et les préférences de la patiente, un dépistage précoce pouvant être proposé aux femmes ménopausées souhaitant évaluer leur risque fracturaire.

En définitive, l'évolution réglementaire de la FDA pourrait relancer la recherche, à condition que les cliniciens soient pleinement informés des nouvelles exigences de sécurité qui l'accompagnent. Parallèlement, l'amélioration de l'information sur le rapport bénéfice-risque des traitements existants, en particulier des œstrogènes, trop souvent négligés, demeure un axe d'action immédiat et accessible.