Leucémie aiguë myéloïde : vers un schéma oral complet

La leucémie myéloïde aiguë (LAM) du sujet âgé ou fragile représente un enjeu thérapeutique persistant. Chez les patients de 75 ans ou plus, ou jugés inéligibles à une chimiothérapie d'induction intensive en raison de comorbidités, la combinaison d'un agent hypo-méthylant — azacitidine ou décitabine par voie parentérale — et du vénétoclax, inhibiteur de BCL-2, constitue depuis plusieurs années le standard de soins. Ce schéma a démontré sa supériorité sur les agents hypo-méthylants en monothérapie, avec des taux de réponse complète et une survie globale significativement améliorés. Toutefois, l'administration intraveineuse ou sous-cutanée de ces agents impose des contraintes logistiques pour une population souvent peu mobile et dont la qualité de vie constitue un enjeu central. C'est précisément à ce problème pratique qu'entend répondre l'essai ASCERTAIN-V, dont les résultats ont été publiés dans le New England Journal of Medicine LIEN le 3 juin 2026.

L'idée directrice de cet essai repose sur la disponibilité de la décitabine-cédazuridine en formulation orale. La cédazuridine est un inhibiteur de la cytidine déaminase intestinale et hépatique qui permet d'obtenir, par voie orale, une exposition systémique à la décitabine équivalente à celle de la forme intraveineuse. Cette combinaison est déjà approuvée en Europe dans la LAM. En revanche, son bénéfice en monothérapie sur la survie restait modeste, ce qui a conduit à envisager son association au vénétoclax oral afin de reproduire, par une voie d'administration entièrement orale, l'efficacité du standard injectable.

L'étude s'est déroulée en trois phases successives

L'essai ASCERTAIN-V est un essai de phase 1-2, ouvert, multicentrique et non randomisé, ayant inclus 189 patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée, âgés d'au moins 75 ans ou inéligibles à une chimiothérapie intensive. L'étude s'est déroulée en trois phases successives. La phase 1 (30 patients) et la phase 2a (58 patients) avaient pour objectif principal d'évaluer l'existence d'une interaction pharmacocinétique entre la décitabine-cédazuridine et le vénétoclax, en mesurant l'aire sous la courbe et la concentration maximale du vénétoclax aux jours 5 et 15 du deuxième cycle, en présence ou en l'absence de l'agent hypo-méthylant oral. La phase 2b (101 patients), dite phase pivotale, avait quant à elle pour critère principal le taux de réponse complète. Une adaptation du schéma thérapeutique a été introduite en phase 2b afin de limiter la myélosuppression constatée dans les phases antérieures : des ajustements de doses étaient encouragés après la disparition des blastes médullaires.

Pas d'interaction médicamenteuse

Sur le plan pharmacocinétique, les données sont rassurantes : aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été mise en évidence entre la décitabine-cédazuridine et le vénétoclax. L'exposition au vénétoclax n'était pas modifiée par la co-administration de l'agent hypo-méthylant oral, ce qui valide la faisabilité pharmacologique de cette association entièrement orale.

La survie globale médiane est de 15,5 mois

Les résultats d'efficacité de la phase pivotale 2b sont clairs. Le taux de réponse complète atteint 47 % (IC 95 % : 36-57 %), et le taux de réponse complète ou de réponse complète avec récupération hématologique incomplète (RC/RCi) s'élève à 63 % (IC 95 % : 53-73 %). La survie globale médiane est de 15,5 mois (IC 95 % : 7,6 mois à non estimable). Ces chiffres sont à mettre en perspective avec les données historiques de l'association azacitidine-vénétoclax issues de l'essai VIALE-A, qui avait montré un taux de RC/RCi d'environ 66 % et une survie globale médiane de 14,7 mois dans une population comparable. La cohérence de ces résultats suggère que le passage à une formulation orale ne se fait pas au détriment de l'efficacité, même si l'absence de bras comparateur direct dans ASCERTAIN-V ne permet pas de conclure formellement à l'équivalence thérapeutique.

La mortalité précoce s'établit à 3 % à 30 jours

Le profil de tolérance observé en phase 2b est dominé par la myélosuppression, attendue avec ce type d'association. Les événements indésirables de grade 3 ou supérieur les plus fréquents sont l'anémie (30 % des patients), la neutropénie (26 %) et la neutropénie fébrile (25 %). La mortalité précoce s'établit à 3 % à 30 jours et à 10 % à 60 jours, des chiffres globalement cohérents avec ceux rapportés dans les essais de référence pour cette population fragile, et inférieurs à ceux observés avec des chimiothérapies intensives chez des sujets non sélectionnés.

Ces résultats sont d'un réel intérêt pratique. La prise en charge de la LAM du sujet âgé ou fragile est quotidiennement confrontée à la question de l'accessibilité au traitement, notamment pour des patients résidant loin des plateaux de chimiothérapie ou dont l'état général rend difficile les déplacements répétés en hôpital de jour. Un schéma entièrement oral, dénué d'interaction pharmacocinétique majeure avec le vénétoclax et offrant des taux de réponse comparables au standard parentéral, représenterait une avancée pratique considérable. Il convient cependant de rappeler que la décitabine-cédazuridine dispose déjà d'une autorisation européenne dans la LAM, 

L'absence de randomisation dans ASCERTAIN-V constitue la principale limite méthodologique, et des données comparatives directes seront nécessaires pour consolider la place de cette association orale dans les référentiels. L'essai est en cours, et les données de suivi à long terme, notamment sur la durée de réponse et la survie sans progression, seront déterminantes pour préciser le bénéfice réel de cette approche dans la pratique quotidienne.

Le 13 mai 2026, la FDA a approuvé cette association orale décitabine-cédazuridine avec vénétoclax pour le traitement de la LAM nouvellement diagnostiquée chez les adultes de 75 ans ou plus, ou présentant des comorbidités excluant le recours à une chimiothérapie d'induction intensive. L'approbation européenne de cette combinaison, et a fortiori l'évaluation par la HAS en vue du remboursement en France, restent à venir.