Greffe rénale : les CAR-T, l'ultime solution chez les patients hyperimmunisés ?

La sensibilisation HLA constitue l'un des obstacles les plus redoutables à la transplantation rénale. Chez les candidats  aux Etas-Unis présentant un score d'anticorps réactifs au panel calculé (cPRA) supérieur ou égal à 99,9 %, les délais d'attente se comptent en années, la probabilité d'accéder à une greffe reste infime et le risque de décès en liste d'attente est substantiellement plus élevé que dans la population générale des candidats. Ce ratio est utilisé aux Etats-Unis mais pas en France.

L'Agence de la biomédecine a recours au concept équivalent de Taux de Greffons Incompatibles (TGI), qui mesure la proportion de donneurs potentiels issus du panel national avec lesquels un receveur serait immunologiquement incompatible au regard de ses anticorps anti-HLA. La définition opératoire repose sur le même principe que le cPRA — estimer la fraction du pool de donneurs rendue inaccessible par la sensibilisation HLA — mais la méthodologie de calcul et le panel de référence diffèrent.

Selon l'Agence de la biomédecine, un patient est qualifié d'hyperimmunisé lorsque son TGI est supérieur à 85 %, ce qui signifie que sur 100 donneurs potentiels, au moins 85 seraient considérés comme incompatibles avec ce receveur. C'est ce seuil de TGI ≥ 85 % qui déclenche, en France, l'accès aux procédures d'attribution prioritaire nationales.

Cibler à la source les lymphocytes B mémoire

Chez un patient hyperimmunisé, quelles sont les thérapeutiques disponibles aujourd'hui pour lui permettre d'accéder à la greffe? Les stratégies de désensibilisation disponibles — immunoglobulines intraveineuses, plasmaphérèse, imlifidase — ciblent les anticorps circulants sans éliminer les plasmocytes producteurs, exposant à un rebond des anticorps anti-HLA et, in fine, au rejet humoral. C'est dans ce contexte d'impasse thérapeutique que des équipes américaines ont eu l'idée de mobiliser les cellules CAR-T — dont l'efficacité dans les hémopathies lymphoïdes et les myélomes est désormais établie — pour cibler à la source les lymphocytes B mémoire et les plasmocytes responsables de la production d'allo-anticorps.

L'étude publiée dans le New England Journal of Medicine le 3 juin juin 2026 lien rapporte les données de la cohorte de sécurité initiale d'un essai multicentrique de phase 1 (NCT06056102) évaluant une double thérapie CAR-T combinant un produit anti-CD19 et un produit anti-BCMA. Les deux patients inclus dans cette cohorte ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive allégée (cyclophosphamide 375 mg/m² par jour pendant trois jours) suivie d'une perfusion de cellules CAR-T à dose réduite (5 × 10⁷ cellules CAR+ par produit, soit dix fois moins que les doses oncologiques), puis cinq séances de plasmaphérèse associées à de faibles doses d'immunoglobulines intraveineuses, initiées un mois après la perfusion. Un anticorps anti-HLA était considéré comme éliminé lorsque son niveau d'intensité moyenne de fluorescence (IMF) passait sous le seuil de 1 000, permettant le retrait de l'antigène HLA correspondant de la liste des incompatibilités du patient et, par conséquent, une diminution du score cPRA.

Au 229e jour après la perfusion, le patient a reçu un rein de haute qualité

Le premier patient, un homme de 54 ans ayant déjà bénéficié de deux transplantations rénales et dont le cPRA atteignait 99,998 % au moment de l'inclusion, représentait un scénario pratiquement désespéré : la modélisation estimait à 0,1 organe compatible disponible par an, et trois années d'inscription sur liste d'attente n'avaient donné lieu à aucune proposition de greffe. Après perfusion des cellules CAR-T, les niveaux d'anticorps dirigés contre de nombreux antigènes HLA ont décru, la majorité passant sous le seuil d'élimination au cours des deux premiers mois. Le score cPRA a été progressivement abaissé, d'abord à 99,746 %, puis à 99,516 %, ce qui a suffi à générer plusieurs propositions de greffe dans les mois suivants. Au 229e jour après la perfusion, le patient a reçu un rein de haute qualité (score KDPI de 8 %) d'un donneur décédé, avec une épreuve de compatibilité croisée négative. Douze mois après la transplantation, la fonction rénale demeure stable, sans réapparition d'anticorps spécifiques du donneur ni signe histologique de rejet à la biopsie du deuxième mois.

Le second patient, âgé de 47 ans, présentait une glomérulosclérose segmentaire et focale avec deux greffons perdus pour rejet humoral réfractaire, et un cPRA de 99,995 %. Après traitement, les niveaux d'anticorps anti-HLA ont également diminué de façon substantielle, portant le cPRA à 99,567 %. Une proposition de greffe est intervenue rapidement, et la transplantation a été réalisée au 93e jour post-perfusion, avec un rein à score KDPI de 64 %. L'évolution post-greffe a été satisfaisante, émaillée d'une virémie BK transitoire sans néphropathie associée à la biopsie. Sept mois après la transplantation, aucun rebond d'anticorps spécifiques du donneur n'est documenté.

Les anticorps protecteurs ont été largement préservés

Sur le plan physiopathologique, les données sont instructives. Chez le premier patient, les deux populations CAR-T ont présenté une expansion détectable avec un pic précoce (respectivement au 14e et au 7e jour pour les cellules anti-CD19 et anti-BCMA), suivie d'une contraction progressive jusqu'à l'indétectabilité. Une aplasie des lymphocytes B a été observée entre les deuxième et sixième semaines, avec reconstitution ultérieure principalement par des lymphocytes B naïfs ou transitionnels (98,6 % au troisième mois), évocatrice d'une remise à zéro du répertoire B. Dans la moelle osseuse, les plasmocytes étaient quasi absents au deuxième mois, puis partiellement restaurés au sixième mois. Les taux d'immunoglobulines totales ont transitoirement baissé avant de se normaliser parallèlement à la reconstitution lymphocytaire. Fait notable, les anticorps protecteurs (notamment antitétaniques) ont été largement préservés, suggérant une déplétion plasmocytaire incomplète mais suffisante pour réduire significativement les allo-anticorps. L'expression différentielle de CD19 sur les plasmocytes médullaires entre les deux patients (majoritairement CD19+ chez le premier, CD19– chez le second) illustre une hétérogénéité biologique susceptible d'influencer la réponse respective aux deux composantes CAR-T.

Les cellules CAR-T comme stratégie de désensibilisation durable

Ces résultats, aussi préliminaires soient-ils, ouvrent une perspective clinique inédite : l'utilisation des cellules CAR-T comme stratégie de désensibilisation durable, s'attaquant non aux anticorps circulants mais aux cellules qui les produisent. La tolérance observée dans cette cohorte de sécurité — sans toxicité limitante de dose, avec des effets indésirables de grade 3 ou plus circonscrits à des cytopénies transitoires — paraît cohérente avec ce qui est rapporté dans les maladies auto-immunes traitées par CAR-T, où la charge antigénique est inférieure à celle rencontrée dans les hémopathies. La suite de l'essai, avec des cohortes à doses croissantes et une chimiothérapie lymphodéplétive plus intensive, permettra de préciser la relation dose-efficacité et de définir le profil de risque à plus grande échelle. Des comparaisons avec d'autres immunothérapies émergentes ciblant les lymphocytes B et les plasmocytes, comme les anticorps bispécifiques, seront également nécessaires. Pour l'heure, ces deux cas constituent une preuve de concept remarquable, susceptible de modifier substantiellement la prise en charge de patients jusqu'ici privés d'accès à la transplantation.