Myélome multiple : un anticorps bispécifique s'impose en association

Présenté en séance plénière du congrès de l'European Hematology Association à Stockholm, sélectionné parmi les six meilleurs résumés de la session, et publié simultanément dans le New England Journal of Medicine lien, l'essai MonumenTAL-3 constitue le premier essai randomisé de phase 3 évaluant une thérapie bispécifique dirigée contre le GPRC5D dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire. Présenté par Peter Voorhees, de l'Atrium Health Levine Cancer Institute, cet essai ouvre une nouvelle perspective thérapeutique dès la première rechute, dans un paysage déjà riche en avancées récentes pour cette pathologie.

Le talquetamab est un anticorps bispécifique de premier rang, ciblant simultanément le récepteur couplé aux protéines G de la famille C, groupe 5, membre D (GPRC5D), exprimé sélectivement à la surface des plasmocytes malins et non malins, et le récepteur CD3 des lymphocytes T. Cette double liaison active les lymphocytes T, induisant une libération de cytokines pro-inflammatoires aboutissant à la lyse des cellules myélomateuses. La molécule avait déjà obtenu une autorisation accélérée en monothérapie sur la base des résultats de l'essai de phase 1/2 MonumenTAL-1, et son association au daratumumab avait montré un profil de tolérance maîtrisé et une efficacité prometteuse dans l'essai de phase 1b TRIMM-2, sans toxicité chevauchante. MonumenTAL-3 a été conçu pour valider cette stratégie combinatoire dans un cadre randomisé comparatif.

864 patients âgés de dix-huit ans ou plus, atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire

L'essai, international, multicentrique, randomisé et ouvert, a inclus 864 patients âgés de dix-huit ans ou plus, atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire selon les critères de l'International Myeloma Working Group, ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure comprenant du lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, avec une maladie mesurable et un indice de performance ECOG compris entre 0 et 2. Les patients réfractaires à un anticorps anti-CD38, ou ayant déjà reçu un traitement ciblant le GPRC5D, de la pomalidomide ou une thérapie de redirection lymphocytaire T dans les trois mois précédant la randomisation, étaient exclus. La population étudiée était majoritairement réfractaire au lénalidomide, à hauteur de 85,1 pour cent, et à la dernière ligne de traitement reçue, à hauteur de 93,4 pour cent ; 11,8 pour cent des patients avaient déjà été exposés à un anticorps anti-CD38.

Les participants ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 entre trois bras : talquetamab-daratumumab-pomalidomide, talquetamab-daratumumab seul, et le traitement de référence associant daratumumab, pomalidomide et dexaméthasone. Le talquetamab a été administré par voie sous-cutanée selon un schéma de montée de dose en quatre paliers, suivi d'une administration toutes les deux semaines, avec possibilité de passage à une administration mensuelle après quatre semaines de traitement chez les patients en très bonne réponse partielle ou mieux. Le critère de jugement principal était la survie sans progression définie selon les critères de l'International Myeloma Working Group.

Un risque relatif de progression ou de décès réduit de 72%

Après un suivi médian de 24,6 mois, les résultats objectivent un bénéfice net et constant en faveur des deux bras expérimentaux. La survie sans progression était significativement prolongée avec l'association triple, avec un risque relatif de progression ou de décès réduit de 72 pour cent par rapport au traitement de référence, et avec l'association double talquetamab-daratumumab, avec une réduction de 67 pour cent. À vingt-quatre mois, les taux de survie sans progression atteignaient 81,3 pour cent pour le bras triple et 77,6 pour cent pour le bras double, contre 51,2 pour cent sous traitement de référence ; la médiane de survie sans progression n'était pas atteinte dans les deux bras expérimentaux, contre 24,4 mois sous traitement de référence. Le taux de réponse globale s'élevait à 88,2 pour cent et 88,5 pour cent respectivement, contre 77,6 pour cent dans le bras de référence, avec des taux de réponse complète ou mieux de 71,1 pour cent et 68,9 pour cent contre 34,5 pour cent, et des taux de négativité de la maladie résiduelle minimale associée à une réponse complète ou mieux, mesurée par séquençage de nouvelle génération au seuil de dix puissance moins cinq, de 52,3 pour cent et 46,3 pour cent contre 15,9 pour cent seulement.

Patients en première rechute, le bénéfice encore plus marqué

La survie globale était également significativement améliorée, avec une réduction du risque de décès atteignant 53 pour cent et des taux à vingt-quatre mois s'élevant jusqu'à 89,2 pour cent contre 79,1 pour cent sous traitement de référence. Dans le sous-groupe des patients en première rechute, le bénéfice apparaissait encore plus marqué, avec un risque relatif de progression réduit d'environ quatre-vingts pour cent pour l'association triple.

Sur le plan de la tolérance, le syndrome de relargage cytokinique et le syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires sont restés majoritairement de faible grade. Les effets indésirables propres au ciblage du GPRC5D, notamment les troubles du goût et la perte de poids, sont demeurés globalement modérés et ont rarement conduit à l'arrêt du traitement, les taux d'interruption restant faibles dans l'ensemble des bras de l'étude, ce qui plaide en faveur de la faisabilité d'un traitement prolongé.

Un nouveau standard thérapeutique potentiel dès la deuxième ligne de traitement

Ces résultats positionnent l'association talquetamab-daratumumab, avec ou sans pomalidomide, comme un nouveau standard thérapeutique potentiel dès la deuxième ligne de traitement du myélome multiple en rechute ou réfractaire, dans un contexte où l'arsenal des bispécifiques s'enrichit rapidement et impose une réflexion sur le séquencement optimal des mécanismes d'action disponibles.