Les inhibiteurs du protéasome (IP) constituent un pilier du traitement du myélome multiple (MM), mais la résistance à ces traitements reste un obstacle majeur à l’obtention de réponses durables. Dans cette étude non clinique lien les auteurs ont réalisé un criblage chimique de petites molécules afin d’identifier des molécules pouvant améliorer l’efficacité des IP. 

Augmentation de la cytotoxicité des inhibiteurs du protéasome in vitro

Ils ont identifié la bédaquiline (BDQ), un médicament antimycobactérien, comme partenaire hautement synergique. La BDQ et sa forme fumarate (BDQ-F) augmentaient significativement la cytotoxicité induite par le carfilzomib (CFZ) in vitro, dans des lignées de cellules de myélome multiple sensibles ou résistantes aux inhibiteurs du protéasome, tout en présentant une toxicité minimale envers les cellules normales.

Augmentation du stress médié par le protéasome

Les études mécanistiques ont confirmé que la BDQ cible spécifiquement la sous-unité ATP5F1C de l’ATP synthase mitochondriale. L’association BDQ-CFZ induisait une apoptose importante en aggravant le stress protéotoxique et les voies liées au protéasome. La BDQ augmentait spécifiquement l’inhibition par le CFZ de l’activité du protéasome.

Cet effet synergique semblait spécifique aux inhibiteurs du protéasome, mais n’était pas observé avec les autres traitements standards du myélome multiple.

Le traitement combiné BDQ-CFZ réduisait fortement la viabilité des cellules de myélome multiple, que ce soit dans des lignées cellulaires ou des lignées animales (zebrafish).

En conclusion, ces résultats in vitro restent très préliminaires, mais semblent offrir une piste d’action intéressante en utilisant la bédaquiline pour potentialiser l’efficacité des inhibiteurs du protéasome. Ceci pourrait théoriquement certains cas de résistances dans le myélome multiple.