Maladie de Waldenström en rechute ou réfractaire :  franchir le mur de la résistance aux inhibiteurs covalents avec le pirtobrutinib

La maladie de Waldenström (MW) est un lymphome lymphoplasmocytaire indolent dont la prise en charge a été profondément transformée par les inhibiteurs covalents de la tyrosine kinase de Bruton (iBTKc : ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib). Si ces agents induisent des réponses durables, l'arrêt pour intolérance ou progression demeure fréquent, avec des taux de discontinuation atteignant 23–49 % en vie réelle. L'acquisition de mutations BTK C481 ou PLCG2, concernant 30–50 % des patients progressant sous ibrutinib, illustre par ailleurs l'émergence d'une résistance génomique difficile à contourner. Au-delà des iBTKc, les options de rattrapage restent décevantes : taux de réponse objective de 56 %, réponse majeure de 44 % et survie globale à 5 ans de seulement 44 %, soulignant un besoin médical majeur non couvert 1. Le pirtobrutinib, inhibiteur non-covalent hautement sélectif inhibant avec une puissance équivalente les formes C481WT et C481mut de BTK, vient répondre à cet écueil 2. L'analyse finale à 5 ans de la cohorte MW de l'essai de phase 1/2 BRUIN apporte les premières données prospectives robustes dans cette indication (3)

Une cohorte lourdement prétraitée, fidèle reflet de la pratique réelle

BRUIN était un essai ouvert, multicentrique, de phase 1/2 conduit dans 29 centres répartis sur huit pays. La cohorte MW, prédéfinie au sein de la population globale, comprenait 80 patients en rechute ou réfractaires (18 en phase 1, 62 en phase 2), d'âge médian 68,5 ans (IQR 61,0–75,0), avec un nombre médian de 3 lignes antérieures (2,0–5,0), témoignant d'une population fortement exposée. Soixante-trois patients (79 %) avaient déjà reçu un iBTKc, dont 65 % l'avaient interrompu pour progression et 24 % pour toxicité, tandis que 17 (21 %) en étaient naïfs. Le statut mutationnel était disponible pour MYD88 (muté chez 89 %) et CXCR4 (muté chez 22 %), deux déterminants majeurs de la réponse aux iBTKc. La majorité des patients (73 ; 91 %) recevait la dose recommandée de phase 2 (200 mg/j). La réponse était évaluée selon les critères IWWM-6, puis rederivée en post-hoc selon les critères IWWM-6 modifiés, plus contemporains. Le suivi médian atteignait 35,0 mois, avec un maximum de 62,9 mois.

Des réponses profondes et durables, indépendantes de l'exposition antérieure

Le taux de réponse objective (ORR) selon IWWM-6 atteignait 82,5 % (IC95 % 72,4–90,1), avec 1 réponse complète, 8 très bonnes réponses partielles (VGPR), 49 réponses partielles et 8 réponses mineures. Le résultat clé tient à la robustesse de l'activité après échec des iBTKc : ORR de 81,0 % (69,1–89,8) chez les patients préexposés contre 88,2 % (63,6–98,5) chez les naïfs. Le taux de réponse majeure global était de 72,5 % (61,4–81,9), soit 68,3 % chez les patients préexposés (à mettre en regard des 44 % attendus en rattrapage post-ibrutinib). L'activité se confirmait dans les sous-groupes à haut risque génomique : réponse majeure de 72,3 % pour MYD88mut, 87,5 % pour MYD88WT, et 58,3 % pour CXCR4mut versus 76,2 % pour CXCR4WT. La durée médiane de réponse majeure atteignait 42,3 mois, la SSP médiane 35,9 mois (19,3–NE) et la survie globale médiane n'était pas atteinte (taux à 36 mois de 67,5 %). Ces données traduisent une activité à la fois ample et soutenue dans le temps, y compris chez les patients aux options thérapeutiques jusqu'ici les plus restreintes.

Un profil de toxicité allégé, fidèle à la haute sélectivité moléculaire

Avec une durée médiane de traitement de 23,5 mois, un événement indésirable émergent du traitement de grade ≥3 survenait chez 57 patients (71 %). Les plus fréquents étaient l'anémie (24 %) et la neutropénie (19 %) ; la neutropénie fébrile demeurant rare (1 %). Conformément à la haute sélectivité du pirtobrutinib pour BTK, les toxicités classiquement associées aux iBTKc restaient peu fréquentes en grade ≥3 : hypertension (4 %), hémorragie ou hématome (5 %) et fibrillation/flutter auriculaire (1 %), un profil cohérent avec celui observé dans les autres histologies de l’essai BRUIN. Les infections de grade ≥3 touchaient 26 % des patients, soulignant la vulnérabilité infectieuse propre à cette population âgée et lourdement prétraitée. Cinq décès émergents du traitement (6 %) étaient rapportés, dont un seul (une pneumonie nécrosante) imputé au traitement. Les arrêts pour toxicité (15 %) et les réductions de dose (5 %) étaient peu fréquents, témoignant d'une bonne maniabilité au long cours.

En conclusion, cette analyse finale à 5 ans établit le pirtobrutinib comme une option thérapeutique hautement active et bien tolérée dans la MW en rechute ou réfractaire, y compris — et surtout — chez les patients pré-exposés aux iBTKc, population aux options jusqu'ici limitées et au pronostic sombre. La profondeur et la durabilité des réponses (réponse majeure de 68,3 % et durée médiane de 42,3 mois après iBTKc), conjuguées à un profil de sécurité allégé en toxicités cardiovasculaires et hémorragiques, justifient pleinement son positionnement actuel dans les recommandations. Les limites tiennent au schéma monobras et aux faibles effectifs des sous-groupes génomiques, qui interdisent toute comparaison formelle. Les associations (venetoclax–pirtobrutinib, NCT05734495) et l'usage dans les lignes plus précoces constituent les prochaines étapes logiques de développement du pirtobrutinib.

Références

1. Gustine JN, Sarosiek S, Flynn CA, et al. Natural history of Waldenstrom macroglobulinemia following acquired resistance to ibrutinib monotherapy. Haematologica 2022;107(5):1163-1171. DOI: 10.3324/haematol.2021.279112.
2. Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al. Pirtobrutinib after a Covalent BTK Inhibitor in Chronic Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine 2023;389(1):33-44. DOI: 10.1056/nejmoa2300696.
3. Palomba ML, Patel MR, Eyre TA, et al. Safety and activity of pirtobrutinib in patients with relapsed or refractory Waldenstrom macroglobulinaemia: 5-year follow-up of the open-label, multicentre, phase 1/2 BRUIN trial. Lancet Haematol 2026;13(5):e284-e296. DOI: 10.1016/S2352-3026(26)00037-2.