Carcinome rénal à cellules claires : l'association pembrolizumab-belzutifan réduit le risque de récidive

L'essai LITESPARK-022, publié le 1er juillet 2026 dans le New England Journal of Medicine lien évalue l'apport du belzutifan associé au pembrolizumab en traitement adjuvant du carcinome rénal à cellules claires chez des patients présentant un risque accru de récidive après néphrectomie. Le pembrolizumab en monothérapie adjuvante a déjà démontré un bénéfice en survie sans maladie et en survie globale dans cette population à la suite de l'essai KEYNOTE-564. Le belzutifan a quant à lui montré une activité dans les formes avancées de la maladie, notamment dans le cadre du syndrome de von Hippel-Lindau et du carcinome rénal métastatique prétraité. L'hypothèse testée dans LITESPARK-022 était que l'association de ces deux mécanismes d'action, immunomodulateur pour le pembrolizumab et antiangiogénique indirect pour le belzutifan, pourrait renforcer l'effet adjuvant au-delà de ce qu'apporte le pembrolizumab seul.

Il s'agit d'un essai de phase 3, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo. Les patients ont été répartis selon un ratio de un pour un entre deux bras : le premier recevant du pembrolizumab par voie intraveineuse à la dose de 400 milligrammes toutes les six semaines, pour un maximum de neuf administrations, associé à du belzutifan par voie orale à la dose de 120 milligrammes par jour ; le second recevant le même schéma de pembrolizumab associé à un placebo oral. La durée maximale de traitement était fixée à un an. Le critère de jugement principal était la survie sans maladie évaluée par l'investigateur, et les critères secondaires incluaient la survie globale ainsi que le profil de tolérance.

1841 patients randomisés

Au total, 1841 patients ont été randomisés, 921 dans le bras pembrolizumab-belzutifan et 920 dans le bras pembrolizumab-placebo. Le suivi médian depuis la randomisation jusqu'à la date de gel des données, fixée au 23 août 2025, était de 28,4 mois, avec un intervalle allant de 15,0 à 40,1 mois. La survie sans maladie s'est révélée significativement supérieure dans le bras association par rapport au bras pembrolizumab seul, avec un risque relatif de récidive ou de décès de 0,72, soit une réduction du risque de l'ordre de 28 pour cent, avec un intervalle de confiance à 95 pour cent allant de 0,59 à 0,87 et une valeur de p bilatérale inférieure à 0,001.

Une survie globale élevée dans les deux bras

En termes absolus, la survie sans maladie estimée à 24 mois atteignait 80,7 pour cent dans le bras pembrolizumab-belzutifan contre 73,7 pour cent dans le bras pembrolizumab-placebo, soit un écart d'environ 7 points. S'agissant de la survie globale, il s'agissait d'une analyse intermédiaire portant sur seulement 29 pour cent des événements attendus pour l'analyse finale, et la différence entre les deux groupes n'atteignait pas la significativité statistique, avec un risque relatif de décès de 0,78 et un intervalle de confiance à 95 pour cent allant de 0,51 à 1,19, pour une valeur de p de 0,24. La survie globale estimée à 24 mois restait élevée dans les deux bras, à 96,2 pour cent avec l'association contre 95,7 pour cent avec le pembrolizumab seul, traduisant un excellent pronostic global à ce stade précoce de suivi, quel que soit le bras de traitement.

Une augmentation de la toxicité de haut grade

Sur le plan de la tolérance, l'ajout du belzutifan s'est accompagné d'une majoration substantielle de la toxicité de haut grade : des événements indésirables de grade 3 ou supérieur sont survenus chez 52,1 pour cent des patients du bras association, contre 30,2 pour cent des patients recevant le pembrolizumab seul, soit une augmentation absolue d'environ 22 points. Ce profil de tolérance est cohérent avec les effets indésirables connus du belzutifan, notamment l'anémie et l'hypoxie, qui s'ajoutent aux effets immuno-induits propres au pembrolizumab.

Au total, l'association pembrolizumab-belzutifan en traitement adjuvant du carcinome rénal à cellules claires à haut risque de récidive permet d'obtenir un gain significatif en survie sans maladie par rapport au pembrolizumab seul, mais au prix d'une toxicité de grade 3 ou supérieur nettement accrue. À ce stade de l'analyse, le bénéfice en survie globale n'est pas encore démontré, l'étude restant immature sur ce critère, avec seulement 29 pour cent des événements requis observés. Le pembrolizumab en monothérapie adjuvante reste pour l'instant la référence validée en France dans cette situation clinique, sous réserve des recommandations de la Haute Autorité de santé.