Cancer du sein ERBB2+ : une désescalade thérapeutique sûre grâce à un test d'ADN circulant ultra sensible

Une analyse secondaire de l'essai de phase 2 DAPHNe, publiée en ligne le 25 juin 2026 dans JAMA Oncology, apporte des données de suivi à long terme et une caractérisation fine de la dynamique de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) chez des patientes traitées par un protocole néoadjuvant abrégé associant paclitaxel, trastuzumab et pertuzumab (THP) pour un cancer du sein ERBB2 positif (gène codant le récepteur HER2 ) de stade II à III. Cet essai prospectif, non randomisé et à un seul bras, mené sur cinq sites affiliés au Dana-Farber/Harvard Cancer Center, avait inclus 98 patientes entre novembre 2018 et janvier 2020, recevant un THP pendant douze semaines avant chirurgie, suivi d'un traitement adjuvant à la discrétion du médecin, avec poursuite du trastuzumab et du pertuzumab mais sans chimiothérapie supplémentaire en cas de réponse pathologique complète (pCR). L'analyse principale, déjà publiée, avait montré un taux de pCR de 56,7 % (55 patientes sur 97) et un taux d'adhérence au traitement adjuvant allégé de 98,2 %, atteignant ainsi le critère d'évaluation principal de l'étude.

Survie à 5 ans de 99%

La cohorte étudiée présentait un âge médian de 49,5 ans, une très large majorité de femmes (99 %), une maladie de stade II dans 92,9 % des cas et des tumeurs positives aux récepteurs hormonaux dans 66,3 % des cas. Avec un suivi médian de 5,2 ans, les résultats de survie apparaissent particulièrement favorables : survie sans événement à 5 ans de 99 % (IC 95 %, 97-100 %), intervalle sans récidive locale de 98 % (IC 95 %, 93-100 %), absence totale de récidive à distance, soit 100 % (IC 95 %, 100-100 %), et survie globale à 5 ans de 99 %. Une seule récidive locale ipsilatérale est survenue, 59 mois après la chirurgie, chez une patiente initialement porteuse d'une maladie résiduelle minimale (MRD) détectable à l'inclusion, devenue indétectable en préopératoire puis en postopératoire immédiat ; le plasma prélevé au moment de la récidive a montré une réapparition de l'ADNtc à un taux ultrasensible de 9,1 ppm, qui s'est négativé après résection chirurgicale. Un décès est survenu, lié à un second cancer primitif non mammaire (tumeur neuroendocrine métastatique), sans lien avec le cancer du sein initial.

Surveillance personnalisée grâce à l'ADN circulant

L'apport principal de ce travail réside dans l'utilisation d'un test d'ADNtc ultrasensible, fondé sur le séquençage du génome entier tumoral et de l'ADN germinal apparié, permettant de concevoir des panels personnalisés ciblant jusqu'à environ 1800 variants somatiques (plateforme NeXT Personal, Personalis). Des prélèvements plasmatiques ont été réalisés à quatre temps prédéfinis : à l'inclusion, en préopératoire, en postopératoire précoce et lors des trois derniers mois du traitement adjuvant anti-HER2/ERBB2. Chez les 57 patientes incluses dans cette analyse biologique, représentatives de la cohorte globale, l'ADNtc était détectable à l'inclusion chez 89,5 % d'entre elles (51 sur 57), avec un niveau médian de 249 ppm, et 31 % des détections positives se situaient sous le seuil de 100 ppm, illustrant l'apport de la sensibilité analytique de ce test. Toutes les tumeurs classées T3 ou avec atteinte ganglionnaire présentaient un ADNtc détectable à l'inclusion, avec des niveaux corrélés au stade ganglionnaire.

Une élimination de l'ADN circulant quasi systématique

L'élimination de l'ADNtc sous THP s'est révélée quasi systématique : parmi les 51 patientes positives à l'inclusion, 49 (96,1 %) ont présenté une éradication complète de la maladie résiduelle minimale en préopératoire, seules deux patientes restant positives à ce stade. Les taux de détection sont demeurés bas tout au long du suivi, avec 8,9 % de positivité en postopératoire précoce et seulement 4,9 % lors de l'évaluation adjuvante tardive, toutes ces détections résiduelles se situant à des concentrations inférieures à 100 ppm. Aucune association statistiquement significative n'a été retrouvée entre le statut de l'ADNtc, qu'il soit initial, préopératoire ou concernant l'élimination de la MRD, et la réponse pathologique à la chirurgie, ce qui limite pour l'instant la valeur prédictive de ces marqueurs à ces points temporels précoces. Les auteurs suggèrent qu'une évaluation plus précoce, par exemple après un seul cycle de traitement, serait plus informative pour distinguer les tumeurs chimiosensibles des tumeurs résistantes, à l'image de la stratégie adoptée dans l'essai I-SPY2.

Désescalade thérapeutique sûre

Ces résultats viennent conforter l'hypothèse d'une désescalade thérapeutique sûre, en décalage avec les recommandations actuelles du National Comprehensive Cancer Network, qui préconisent une polychimiothérapie néoadjuvante prolongée de 18 à 24 semaines avec double blocage anti-HER2. L'essai CompassHER2-pCR (NCT04266249), dont les données préliminaires portant sur 2175 patientes rapportent un taux de pCR de 43,8 % après THP de douze semaines, devrait permettre de statuer plus formellement sur la place de ce protocole abrégé comme standard de désescalade.

Les limites méthodologiques doivent être soulignées : conception non randomisée, effectif restreint de la cohorte ADNtc, échantillonnage plasmatique peu dense en phase néoadjuvante, et absence de prélèvement systématique en fin de traitement adjuvant. En l'absence de recommandation HAS ou ANSM dédiée, son utilisation reste du domaine de la recherche clinique.