Cancer du sein RE+/HER2 - : le test génomique Prosigna valide le recours limité à la chimiothérapie

L'essai OPTIMA (Optimal Personalised Treatment of early breast cancer using Multi-parameter Analysis) est un essai de phase III randomisé de non-infériorité conduit par l'University College London, financé principalement par le National Institute for Health and Care Research britannique.

La question centrale était la suivante : dans les cancers du sein RE+/HER2– précoces à haut risque clinique, le test génomique Prosigna permet-il de guider les décisions de chimiothérapie adjuvante sans compromettre les résultats oncologiques ?

4 429 patients inclus âgés d'au moins 40 ans

La population étudiée comprenait 4 429 patients âgés d'au moins 40 ans, hommes et femmes confondus, atteints d'un cancer du sein RE+/HER2– précoce avec envahissement ganglionnaire axillaire de 0 à 9 ganglions. Il s'agissait donc d'une population à haut risque clinique conventionnel, pour laquelle la chimiothérapie adjuvante est habituellement recommandée. La majorité des participants présentaient une atteinte ganglionnaire pN1 (73 %) ou pN2 (19 %).

68% des patients présentaient un score bas

Le schéma randomisé opposait deux bras. Dans le bras contrôle, tous les patients recevaient une chimiothérapie suivie d'une hormonothérapie selon les standards habituels. Dans le bras expérimental dirigé par le test, la décision thérapeutique était guidée par le score de risque de récidive (ROR) du test Prosigna, reposant sur l'expression de 50 gènes selon la signature PAM50 : les patients avec un score ROR élevé (supérieur à 60) recevaient chimiothérapie puis hormonothérapie, tandis que ceux avec un score ROR bas (inférieur ou égal à 60) bénéficiaient de l'hormonothérapie seule. Résultat majeur de l'essai, 68 % des patients présentaient effectivement un score ROR bas, révélant un décalage important entre le risque clinique perçu et le risque génomique réel.

Bénéfice réduit de la chimiothérapie dans le sous-groupe à faible risque

Le critère de jugement principal était la survie sans cancer du sein invasif à cinq ans (IBCFS, invasive breast cancer-free survival). Les résultats, dans la population per-protocole complète, démontrent la non-infériorité de l'approche dirigée par le test : le taux d'IBCFS à cinq ans était de 91,8 % dans le bras contrôle contre 90,3 % dans le bras guidé par le test, avec un hazard ratio ajusté de 1,03 (IC 90 % : 0,85–1,25). Dans l'analyse de l'ensemble de la population randomisée, les chiffres étaient respectivement de 91,5 % (IC 95 % : 89,7–92,9 %) et 90,4 % (IC 95 % : 88,6–92,0 %), pour un HR de 0,99 (IC 90 % : 0,81–1,20 ; p = 0,013 pour la non-infériorité). Sur les 280 événements recensés, 66 % correspondaient à des récidives à distance. La survie sans récidive à distance à cinq ans était de 94,1 % dans le bras contrôle et de 93,3 % dans le bras guidé par le test, confirmant une réduction marginale du risque métastatique apportée par la chimiothérapie dans le sous-groupe à faible score ROR.

Une désescalade thérapeutique validée

Ces résultats ont des implications pratiques directes. Pour les deux tiers des patients dont le score ROR est bas, la chimiothérapie permettrait au mieux d'éviter deux récidives pour 100 patients traités, au prix d'une toxicité substantielle. L'approche dirigée par Prosigna offre donc une désescalade thérapeutique validée en phase III prospective dans une population habituellement considérée comme à haut risque, y compris en cas d'atteinte ganglionnaire modérée.

Plusieurs limites méritent d'être soulignées. L'essai excluait les femmes de moins de 40 ans, pour lesquelles la question de l'impact ovarien de la chimiothérapie reste en suspens. La population incluse était à prédominance blanche, ce qui restreint la généralisation des résultats. Par ailleurs, seuls 37 % des patients avaient atteint le suivi complet de cinq ans au moment de l'analyse. Enfin, sur le plan de la transposabilité en pratique courante, les recommandations américaines (NCCN) désignent actuellement Oncotype DX comme test génomique de référence dans cette indication, et non Prosigna.

En France, le test Prosigna — comme les trois autres signatures génomiques commercialisées (Oncotype DX, Mammaprint, Endopredict) — n'est pas remboursé par l'Assurance maladie dans le cadre du droit commun. Il est financé de manière dérogatoire via le référentiel des actes innovants hors nomenclature (RIHN), sous le code N537. Ce dispositif permet une prise en charge transitoire par les établissements de santé, sans remboursement direct par la Sécurité sociale en ville.

La HAS a rendu en 2019 un service attendu insuffisant pour ces quatre tests, faute de preuves d'utilité clinique jugées suffisantes en contexte français, tout en souhaitant que le remboursement transitoire au titre du RIHN soit maintenu afin de conserver un accès à ces tests innovants pendant la collecte des données manquantes.

En novembre 2023, la HAS a actualisé sa position en redéfinissant la population éligible selon le statut ménopausique. Chez les femmes en phase post-ménopausique (ou âgées de plus de 50 ans), les nouvelles données conduisent à élargir le recours aux quatre signatures génomiques aux patientes présentant un envahissement ganglionnaire allant désormais jusqu'au niveau N1 (1 à 3 ganglions envahis), et à restreindre leur utilisation aux patientes de moins de 70 ans.

Chez les femmes en préménopause (ou de moins de 50 ans), le recours aux signatures génomiques reste limité aux tumeurs sans envahissement ganglionnaire (N0) ou avec un micro-envahissement (N1mic), de grade 2, mesurant entre 1 et 5 cm (pT1c-pT2), RH+/HER2–.

Dans les deux cas, la condition transversale est l'existence d'une incertitude décisionnelle avérée sur la base des critères clinico-pathologiques habituels : le test n'est justifié que lorsque ces critères ne permettent pas de trancher clairement entre l'indication ou la contre-indication à la chimiothérapie adjuvante.

Prosigna non remboursé en France

Dans ce contexte, les résultats de l'essai OPTIMA présentés à l'ASCO 2026 sont potentiellement importants pour la France : ils apportent pour la première fois des données de phase III prospective et randomisée spécifiquement pour le test Prosigna dans une population comprenant des patientes avec atteinte ganglionnaire pN1 et pN2, population pour laquelle la HAS avait élargi l'éligibilité au RIHN en 2023 mais sans disposer encore des données de niveau 1 attendues. La HAS attendait précisément les résultats de deux essais randomisés — RxPonder pour Oncotype DX et OPTIMA pour Prosigna — avant de réévaluer la question du remboursement en droit commun. Les résultats d'OPTIMA pourraient donc constituer l'élément déclencheur d'une nouvelle saisine de la HAS sur ce sujet.