Grippe : le vaccin ARNm plus efficace que le vaccin classique

Le vaccin investigationnel mRNA-1010 est une formulation trivalente encodant les hémagglutinines des trois souches recommandées par l'OMS pour la saison 2024-2025 sur plateforme cellulaire ou recombinante : A/H1N1, A/H3N2 et B/Victoria. Chaque souche contribue à hauteur de 12,5 μg pour une dose totale de 37,5 μg administrée en injection intramusculaire unique. Le comparateur était un vaccin grippal standard inactivé homologué (Fluarix ou équivalent selon les pays), trivalent de préférence ou quadrivalent selon la disponibilité locale.

Au total, 40 703 participants ont été inclus dans la population d'analyse de sécurité, soit 20 350 dans le groupe mRNA-1010 et 20 353 dans le groupe comparateur. La population était équilibrée entre les deux bras : âge moyen de 64,2 ans, 47,8 % ayant 65 ans ou plus, 56,9 % de femmes, 82,6 % de participants blancs. Environ 25 % des participants de 65 ans ou plus présentaient une fragilité modérée à sévère selon l'échelle d'Edmonton, et presque la moitié avait été vaccinée contre la grippe la saison précédente. La durée médiane de suivi était de 181 jours.

Concernant les résultats d'efficacité, 968 cas de syndrome grippal conforme à la définition protocolaire et confirmé par RT-PCR ont été recensés dans la population per protocole : 411 sur 20 179 participants dans le groupe mRNA-1010 (2,0 %) contre 557 sur 20 124 dans le groupe comparateur (2,8 %). L'efficacité vaccinale relative calculée par modèle de Cox stratifié s'établit à 26,6 % (IC 95 % : 16,7 à 35,4). Ce résultat satisfait simultanément aux critères préspécifiés de non-infériorité (borne inférieure de l'IC 95 % supérieure à −10 %), de supériorité simple (borne inférieure supérieure à 0 %) et de supériorité de haut niveau (borne inférieure supérieure à 9,1 %), ce dernier seuil ayant été défini en accord avec la FDA. Le critère secondaire principal portant sur la définition modifiée des CDC (fièvre supérieure à 37,2 °C associée à une toux ou un mal de gorge) a montré une efficacité relative de 23,5 % (IC 95 % : 9,0 à 35,8), satisfaisant aux critères de non-infériorité et de supériorité simple mais pas à celui de supériorité de haut niveau, interrompant ainsi la séquence hiérarchique de tests.

Une efficacité relative de près de 30% pour le vaccin à ARNm

L'analyse par souche montre une cohérence encourageante : l'efficacité relative est de 29,6 % contre A/H1N1 (IC 95 % : 16,4 à 40,7), de 22,2 % contre A/H3N2 (IC 95 % : 4,3 à 36,9) et de 29,1 % contre B/Victoria (IC 95 % : −18,5 à 57,5), ce dernier intervalle étant élargi en raison du faible nombre de cas de grippe B (60 cas au total). La supériorité du mRNA-1010 était constante dès les premières semaines suivant la vaccination et maintenue tout au long de la saison. Elle était également retrouvée dans l'ensemble des sous-groupes explorés, y compris chez les plus de 65 ans où l'efficacité relative atteignait 27,4 % (IC 95 % : 12,1 à 40,0), ainsi que chez les sujets obèses, porteurs de comorbidités à risque élevé ou présentant une fragilité. Dans les analyses exploratoires portant sur les recours aux soins liés à la grippe, le groupe mRNA-1010 présentait moins de consultations médicales toutes structures confondues (efficacité relative de 33,7 %, IC 95 % : 12,0 à 50,0) et moins d'hospitalisations ou passages aux urgences (efficacité relative de 47,9 %, IC 95 % : 12,8 à 68,9), bien que ces analyses n'aient pas été dimensionnées à cet effet.

Des réactions locales plus fréquentes

Sur le plan de la tolérance, les réactions locales et systémiques sollicitées étaient significativement plus fréquentes avec mRNA-1010 qu'avec le comparateur, la grande majorité étant de grade 1 ou 2 et de résolution spontanée en 1 à 2 jours. Les principales réactions rapportées dans le groupe mRNA-1010 versus comparateur étaient : douleur au site d'injection (65,8 % contre 29,8 %), fatigue (45,1 % contre 20,3 %), céphalées (37,8 % contre 18,0 %) et myalgies (35,4 % contre 11,6 %). Les réactions de grade 3 étaient rapportées par 6,4 % des participants du groupe mRNA-1010 contre 1,0 % dans le groupe comparateur ; aucune réaction de grade 4 n'a été observée. La fréquence des réactions sollicitées était plus faible chez les participants les plus âgés.

Les événements indésirables graves ont été rapportés chez 2,2 % des participants du groupe mRNA-1010 et 1,9 % du groupe comparateur, une différence non significative. Trois événements indésirables graves dans le groupe mRNA-1010 et deux dans le groupe comparateur ont été considérés comme potentiellement liés à la vaccination par l'investigateur. Parmi les événements indésirables d'intérêt particulier, aucun cas de myocardite aiguë, de myopéricardite ni de péricardite n'a été identifié dans le groupe mRNA-1010 dans la fenêtre de risque conservatrice de 42 jours après la vaccination selon le comité d'adjudication cardiaque indépendant. Les décès sont survenus chez 0,2 % des participants dans chaque groupe, sans lien retenu avec le vaccin.

En conclusion, cet essai de grande envergure, conduit sur une saison grippale active avec 968 cas confirmés, démontre pour la première fois la supériorité clinique d'un vaccin antigrippal à ARNm par rapport à un vaccin standard homologué chez des adultes de 50 ans et plus, avec une efficacité relative de l'ordre de 27 %. La cohérence des résultats entre sous-groupes, souches et niveaux de gravité clinique, ainsi que l'absence de signal de sécurité grave, sont des éléments favorables à l'intégration de cette approche dans les stratégies de prévention de la grippe saisonnière, notamment chez les sujets âgés pour lesquels les vaccins améliorés sont déjà recommandés dans plusieurs pays. La réactogénicité plus élevée par rapport aux vaccins standards doit être intégrée dans le conseil aux patients, même si elle reste transitoire et résolutive.