Alcool : le sémaglutide en diminue la consommation chez les patients obèses 

Semaine après semaine, les analogues du GLP1 confirment leur statut de couteau suisse de la médecine des années 2020. Nouvelle illustration avec cette cette activité du semaglutide dans l'excès de la consommation d'alcool.

Le trouble de l'usage de l'alcool (TUA) serait responsable d'environ 5 % des décès dans le monde chaque année. Malgré des décennies de recherche, l'arsenal thérapeutique médicamenteux homologué reste limité. 

Dans ce contexte, les agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), déjà largement utilisés dans la prise en charge du diabète de type 2 et de l'obésité, suscitent un intérêt croissant pour leurs effets potentiels sur les circuits de la récompense et de l'addiction. Un essai randomisé contrôlé publié dans The Lancet lien apporte aujourd'hui des données cliniques robustes en faveur de l'utilisation du sémaglutide dans le TUA.

Rationnel et contexte

Le GLP-1 endogène est sécrété par les cellules L de l'intestin grêle, mais est également synthétisé dans des régions cérébrales impliquées dans la récompense et l'addiction. Des études précliniques ont montré que la stimulation des récepteurs centraux au GLP-1 est nécessaire à la réduction de la consommation d'alcool induite par les agonistes GLP-1 (GLP-1RA). Des données issues de registres populationnels ont par ailleurs rapporté une diminution du risque de TUA ou d'événements liés à l'alcool chez des patients diabétiques ou obèses traités par GLP-1RA. Plus récemment, un essai randomisé mené sur 48 sujets non demandeurs de soins ayant un TUA avait montré une réduction significative de la consommation d'alcool lors d'une tâche d'auto-administration en laboratoire sous sémaglutide faible dose. Un précédent essai avec l'exénatide hebdomadaire n'avait pas mis en évidence de différence globale sur les jours de consommation excessive, mais une analyse exploratoire suggérait un effet chez les participants dont l'IMC était supérieur à 30 kg/m². C'est précisément cette hypothèse que l'essai SEMALCO a cherché à confirmer, en ciblant une population de patients traitement-demandeurs avec un TUA modéré à sévère et une obésité associée.

L'essai SEMALCO est un essai monocentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, d'une durée de 26 semaines, conduit au Mental Health Center de Copenhague. Les participants, âgés de 18 à 70 ans, devaient présenter un TUA selon les critères du DSM-5 (modéré à sévère), une dépendance à l'alcool selon la CIM-10, un indice de masse corporelle supérieur ou égal à 30 kg/m², un score AUDIT supérieur à 15, et au moins 6 jours de consommation excessive d'alcool sur les 30 jours précédant l'inclusion. Les critères d'exclusion comprenaient notamment les troubles mentaux sévères, les autres troubles de l'usage de substances, le diabète, la pancréatite, les antécédents de crises de sevrage alcoolique et l'utilisation en cours d'un traitement médicamenteux contre l'alcoolisme.

Les 108 participants ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit le sémaglutide sous-cutanée hebdomadaire (avec titration progressive jusqu'à 2,4 mg, selon le schéma recommandé par le fabricant), soit un placebo (sérum physiologique). Tous les participants ont bénéficié en parallèle d'un programme de thérapie cognitivo-comportementale (TCC) standardisé, comportant jusqu'à dix séances de 45 minutes animées par une infirmière formée. L'analyse a été conduite en intention de traiter, avec imputation multiple des données manquantes.

Le critère de jugement principal était la variation du pourcentage de jours de consommation excessive d'alcool entre la baseline et la semaine 26, évaluée par la méthode Timeline Followback (TLFB), méthode de référence dans ce domaine. Pour limiter les biais liés à la réduction de consommation observée lors de la phase de recrutement, la baseline alcool était définie comme la période de 30 jours consécutifs avec la consommation la plus élevée parmi les 40 jours précédant l'inclusion, une même méthode étant appliquée à chaque évaluation ultérieure.

Une réduction significative du nombre de jours de consommation excessive

Sur les 302 participants présélectionnés, 108 ont été inclus (54 par groupe) et 88 (81 %) ont complété l'essai. La population était constituée de 53 femmes et 55 hommes, avec un âge moyen de 52,3 ans. À l'inclusion, le nombre moyen de jours de consommation excessive était de 17,2, avec une consommation totale d'alcool de 2 200,9 g d'alcool pur sur 30 jours. Quatre-vingt-douze participants (85 %) répondaient aux critères du TUA sévère selon le DSM-5, et l'IMC moyen était de 34,4 kg/m².

Le groupe sémaglutide a présenté une réduction significativement plus importante du pourcentage de jours de consommation excessive par rapport au groupe placebo, avec une différence de traitement estimée à -13,7 points de pourcentage (IC 95 % : -22,0 à -5,4 ; p = 0,0015). En valeurs absolues, la réduction atteignait -41,1 points de pourcentage dans le groupe sémaglutide contre -26,4 dans le groupe placebo.

Les critères secondaires confirmaient et renforçaient ces résultats. La consommation totale d'alcool diminuait davantage avec la sémaglutide (-1 550,2 g/30 jours contre -1 025,9 g/30 jours, différence estimée : -467,5 g/30 jours). Le nombre de verres par jour de consommation se réduisait de 3,5 unités dans le groupe actif contre 2,1 dans le groupe placebo. Le score de craving  s'améliorait plus nettement sous sémaglutide, de même que les scores AUDIT et AUDIT-C. La réduction des niveaux de risque alcool selon la classification OMS était significativement plus prononcée, avec une réduction de deux niveaux chez davantage de patients traités par sémaglutide, conduisant à un nombre de sujets à traiter estimé à 4,3 pour obtenir ce bénéfice, comparativement à 7 ou plus pour les médicaments actuellement approuvés dans le TUA.

Les biomarqueurs de consommation d'alcool corroboraient les données déclaratives : la phosphatidyléthanol plasmatique, marqueur objectif de consommation d'alcool, diminuait significativement dans le groupe sémaglutide (-0,24 µmol/L contre 0,00 µmol/L dans le groupe placebo ; p < 0,0001), de même que la gamma-glutamyl transférase (-36,0 U/L contre -10,2 U/L) et le volume globulaire moyen.

Sur le plan métabolique, la perte de poids dans le groupe sémaglutide était de -11,2 kg en moyenne, contre -2,2 kg dans le groupe placebo. Une corrélation significative a été observée entre la perte de poids et la réduction des jours de consommation excessive dans le groupe sémaglutide (rho de Spearman = -0,40 ; p = 0,0038), mais pas dans le groupe placebo, suggérant un mécanisme d'action partiellement commun aux deux pathologies, sans qu'il soit possible de conclure à une indépendance de l'effet par rapport à la perte pondérale, compte tenu du faible nombre de participants ayant perdu moins de 2,5 kg sous traitement actif.

La phosphatidyléthanol plasmatique, marqueur objectif de consommation d'alcool, diminuait significativement dans le groupe sémaglutide (-0,24 µmol/L contre 0,00 µmol/L dans le groupe placebo ; p < 0,0001), de même que la gamma-glutamyl transférase (-36,0 U/L contre -10,2 U/L) et le volume globulaire moyen.

Sur le plan métabolique, la perte de poids dans le groupe sémaglutide était de -11,2 kg en moyenne, contre -2,2 kg dans le groupe placebo. Une corrélation significative a été observée entre la perte de poids et la réduction des jours de consommation excessive dans le groupe sémaglutide (rho de Spearman = -0,40 ; p = 0,0038), mais pas dans le groupe placebo, suggérant un mécanisme d'action partiellement commun aux deux pathologies, sans qu'il soit possible de conclure à une indépendance de l'effet par rapport à la perte pondérale, compte tenu du faible nombre de participants ayant perdu moins de 2,5 kg sous traitement actif.

Une tolérance conforme aux données connues

Le profil de tolérance était globalement conforme aux données connues sur la sémaglutide. Les effets indésirables les plus fréquents étaient d'ordre gastro-intestinal et plus fréquents dans le groupe actif : nausées (57 % contre 7 %), constipation (35 % contre 17 %), perte d'appétit (35 % contre 15 %), reflux (28 % contre 2 %), douleurs abdominales (20 % contre 7 %), vomissements (15 % contre 2 %) et aversion alimentaire (24 % contre 2 %). Ces effets étaient majoritairement transitoires et d'intensité légère à modérée. Cinq participants ont arrêté l'essai en raison d'effets indésirables (quatre dans le groupe sémaglutide). Une élévation asymptomatique de l'amylase plasmatique a été observée chez quatre participants du groupe sémaglutide, dont le niveau le plus élevé atteignait 123 U/L (norme < 65 U/L). Un seul événement indésirable grave a été enregistré dans le groupe sémaglutide (hospitalisation pour douleur abdominale non spécifique sous dose de 0,25 mg, sans arrêt du traitement).

Cette étude constitue le premier essai randomisé contrôlé démontrant l'efficacité du sémaglutide hebdomadaire à dose maximale sur la réduction de la consommation d'alcool dans une population de patients traitement-demandeurs présentant un TUA et une obésité comorbide. Les résultats sont cohérents avec les données précliniques et les études observationnelles publiées antérieurement, et s'inscrivent dans une approche de réduction des risques désormais reconnue par la FDA comme objectif thérapeutique légitime dans les essais sur le TUA.

Plusieurs limites méritent d'être soulignées. L'inclusion limitée aux patients obèses (IMC ≥ 30 kg/m²) restreint la généralisation à l'ensemble de la population souffrant de TUA. L'étude est monocentrique, de petite taille, à durée limitée (26 semaines), avec une population majoritairement blanche. Il n'existe pas de données sur la consommation d'alcool après l'arrêt du traitement, ce qui ne permet pas de se prononcer sur la durabilité de l'effet. Enfin, la conception de l'essai avec visites hebdomadaires et TCC pour tous les participants a probablement amplifié l'effet placebo, rendant d'autant plus remarquables les résultats observés dans le groupe actif.

Ces données plaident pour la réalisation d'essais complémentaires de plus grande envergure, incluant des patients non obèses, avec un suivi prolongé et des populations plus diversifiées. Elles ouvrent néanmoins une perspective thérapeutique importante : le sémaglutide pourrait, si ses indications sont élargies, bénéficier à une fraction significative des millions de patients cumulant TUA et obésité, une comorbidité dont la prévalence reste largement sous-estimée en pratique clinique.