Cancer du sein métastatique HR+ HER2-low/ultralow : vers une solution indépendante des principaux facteurs pronostiques

Le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique RH⁺ HER2⁻ repose généralement sur une hormonothérapie associée à un CDK4/6i. Bien que cette association permette une PFS médiane d’environ deux ans, l’efficacité des traitements endocriniens diminue nettement après cette exposition et les chimiothérapies conventionnelles ultérieures offrent un bénéfice limité (PFS de 5,7 à 8,0 mois). Une progression rapide sous hormonothérapie, une hormonorésistance ou une charge tumorale élevée sont associées à un pronostic défavorable. L’identification des sous-types HER2-low et HER2-ultralow a ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques avec le développement d’anticorps conjugués ciblant HER2, notamment le trastuzumab deruxtecan, qui a démontré son efficacité dans ces tumeurs.

L’essai de phase III DESTINY-Breast-06 a randomisé 866 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique RH⁺ HER2-low/ultralow, ayant reçu au moins une ligne d’hormonothérapie et naïves de chimiothérapie au stade métastatique, entre T-DXd et une chimiothérapie au choix de l’investigateur (capécitabine, paclitaxel ou nab-paclitaxel). Les résultats ont montré un bénéfice significatif en PFS en faveur du trastuzumab deruxtecan (13,2 mois versus 8,1 mois).

 

Analyses exploratoires par sous-groupes selon les principaux facteurs pronostiques

Cette analyse post hoc, de l’étude DESTINY-Breast-06, a évalué plusieurs sous-groupes de patientes selon trois caractéristiques pronostiques. Le délai de progression sous 1ère ligne d’hormonothérapie + CDK4/6i a été analysé chez les 570 patientes concernées (< 6 mois : 21,8 % ; 6–12 mois : 19,6 % ; > 12 mois : 58,6 %). Le type d’hormonorésistance a également été étudié (résistance primaire : 31 % des patientes ; résistance secondaire : 69 %). Enfin, la charge tumorale a été évaluée à partir de plusieurs paramètres : présence d’une maladie viscérale (85,5 %), de métastases hépatiques (66,9 %) ou d’au moins trois sites métastatiques (56,4 %), ainsi que la taille tumorale (50,1 % supérieure à la médiane). Un délai de progression rapide, une hormonorésistance primaire et une charge tumorale élevée sont associés à un pronostic plus défavorable et sont moins fréquemment observés dans les formes métastatiques de novo (à l’exception des patientes présentant au moins trois sites métastatiques). Ces patientes ont donc plus souvent reçu auparavant une hormonothérapie adjuvante ou néoadjuvante, ainsi qu’une chimiothérapie.

 

Un bénéfice constant dans l’ensemble des sous-groupes

Le T-Dxd a démontré une amélioration significative et constante de la PFS, du TRO, de la DRO et de la PFS2 par rapport à la chimiothérapie dans la totalité des sous-groupes analysés. Chez les patientes ayant progressé en moins de 6 mois sous 1ère ligne d’hormonothérapie + CDK4/6i, la PFS médiane était de 14,0 mois avec le T-DXd contre 6,5 mois avec la chimiothérapie (HR 0,38 ; IC95 % : 0,25–0,59), avec un TRO de 67,7 % versus 25,4 %. Des bénéfices comparables ont été observés chez les patientes ayant progressé entre 6 et 12 mois (mPFS : 13,2 versus 6,9 mois ; HR 0,69) et chez celles ayant progressé après plus de 12 mois (mPFS : 12,9 versus 8,2 mois ; HR 0,67). Des résultats similaires ont été retrouvés selon le type d’hormonorésistance, 12,4 mois contre 6,6 mois en cas de résistance primaire (HR 0,57 ; IC95 % : 0,42–0,77) et de 13,2 versus 9,5 mois en cas de résistance secondaire (HR 0,68 ; IC95 % : 0,55–0,84).

Le T-DXd a également amélioré la PFS indépendamment de la charge tumorale, notamment chez les patientes avec une charge tumorale élevée ou présentant une maladie viscérale (13,1 vs 7,9 mois). Le profil de tolérance était globalement cohérent avec celui observé dans la population globale, bien que les événements indésirables de grade ≥ 3 soient plus fréquents avec le T-DXd (45,8–63,3 %) qu’avec la chimiothérapie (34,9–46,2 %), incluant des cas de pneumopathie interstitielle, nécessitant une surveillance attentive.

 

Une option thérapeutique majeure après hormonothérapie

Ces analyses exploratoires confirment que le T-DXd représente une option thérapeutique efficace et largement applicable chez les patientes atteintes de cancer du sein métastatique RH⁺ HER2-low/ultralow après au moins une ligne d’hormonothérapie indépendamment du délai de progression sous traitement antérieur, du type d’hormonorésistance ou la charge tumorale initiale. Ce bénéfice apparaît particulièrement pertinent chez les patientes à pronostic défavorable, notamment celles présentant une progression rapide ou une hormonorésistance primaire, chez qui les chimiothérapies conventionnelles offrent des résultats décevants. Ces résultats renforcent le positionnement du T-DXd comme une option thérapeutique majeure dans cette population et soulignent l’intérêt de travaux futurs visant à optimiser sa place dans la séquence thérapeutique et à identifier des biomarqueurs prédictifs de réponse.