Hormones sexuelles : comment gérer en pratique le risque de thrombose

Les hormones sexuelles utilisées à des fins thérapeutiques — contraception, traitement hormonal substitutif (THS), hormonothérapie d'affirmation de genre, traitement des ménorragies, suppression de l'ovulation, hormonothérapie oncologique et procréation médicalement assistée — exposent les patients à un risque variable de thromboembolie veineuse (TEV) et d'événements cardiovasculaires. De plus, le risque absolu de MTEV associé à un agent hormonal spécifique augmente avec l'âge. L’incidence annuelle de base de la MTEV est d’environ 0,1 cas pour 1 000 personnes à 20 ans, 0,5 cas pour 1 000 à 40 ans et 8 cas pour 1 000 à 80 ans. Une synthèse publiée  le 15 avril dans The New England Journal of Medicine lien explique comment gérer en partique ce risque.  

Le risque thrombotique associé à l'hormonothérapie s'inscrit dans le cadre de la triade de Virchow, associant hypercoagulabilité, stase veineuse et atteinte vasculaire. Les effets des œstrogènes sur l'hémostase sont dose-dépendants et liés à la structure moléculaire. Ils se traduisent notamment par une résistance acquise à la protéine C activée (RAPA), une diminution de la protéine S et une augmentation des marqueurs d'activation de la coagulation. Ces modifications restent généralement dans les limites des valeurs normales, mais leur cumul sur plusieurs paramètres hémostatiques explique l'élévation du risque thrombotique. Les progestatifs potentialisent ces effets de manière variable selon leur structure chimique. Ainsi, la drospirénone, le désogestrel, le gestodène et la cyprotérone sont associés à une RAPA plus marquée que le lévonorgestrel. À l'inverse, la progestérone micronisée exerce un effet hémostatique neutre ou minimal.

La voie d'administration joue un rôle déterminant : les œstrogènes administrés par voie transdermique contournent l'effet de premier passage hépatique et n'induisent pas ou peu de modifications prothrombotiques, contrairement aux formes orales. Ce principe s'applique aussi bien au THS qu'à l'hormonothérapie d'affirmation de genre. La testostérone, administrée à doses physiologiques, n'affecte pas significativement les paramètres de la coagulation, même si des doses supraphysiologiques peuvent entraîner une élévation de l'hématocrite dont les conséquences thrombotiques restent incertaines.

Contraception hormonale

Les contraceptifs oraux combinés (COC) augmentent le risque de TEV d'un facteur 3,5 par rapport aux non-utilisatrices (RR ajusté 3,5 ; IC 95 % : 2,9–4,3). En valeur absolue, ce risque reste acceptable pour la plupart des femmes jeunes, dont l'incidence de base de la TEV est faible (1,9 à 3,7 cas pour 10 000 personnes-années). Des données de méta-analyse font état d'une incidence de 7,6 événements pour 10 000 femmes par an avec le lévonorgestrel, de 10,6 avec la drospirénone et de 11,1 avec le désogestrel, lorsqu'ils sont associés à 30–40 µg d'éthinylestradiol. Les patchs transdermiques et les anneaux vaginaux présentent un profil de risque comparable, voire légèrement supérieur à celui des COC contenant du lévonorgestrel ou du norgestimate.

Les contraceptifs progestatifs seuls offrent des profils de risque très hétérogènes. Le dispositif intra-utérin (DIU) libérant du lévonorgestrel ne semble pas augmenter le risque de TEV et représente une option de choix chez les femmes à risque thrombotique élevé. Les pilules progestatives à faible dose n'augmentent pas ou très peu ce risque. En revanche, l'acétate de médroxyprogestérone injectable est associé à une multiplication du risque par un facteur allant de 2 à 5,7 selon les études. Les données sur les implants sous-cutanés progestatifs restent limitées, avec une légère augmentation du risque rapportée (IRR ajusté : 2,4 ; IC 95 % : 1,4–4,0).

Traitement hormonal substitutif de la ménopause

Le THS est associé à un risque relatif de TEV plus faible que la contraception hormonale, mais le risque absolu peut être comparable ou supérieur en raison de l'âge plus avancé des utilisatrices et de l'incidence de base plus élevée de la TEV dans cette population. Le THS oral combiné (œstrogène + progestatif) présente le risque le plus élevé (OR : 2,4 ; IC 95 % : 1,9–2,9), suivi des œstrogènes oraux seuls (OR : 1,4). L'estradiol transdermique seul n'augmente pas significativement le risque de TEV. Lorsqu'il est associé à un progestatif, la progestérone micronisée et les progestatifs prégnanes semblent neutres sur le plan thrombotique, contrairement aux progestatifs norprégnanes. Sur le plan cardiovasculaire, le risque associé au THS dépend des facteurs de risque individuels, du type d'estrogène et du délai par rapport à la ménopause. Instauré tôt après la ménopause ou chez des femmes de moins de 60 ans sans facteurs de risque significatifs, le THS n'augmente pas le risque cardiovasculaire.

Hormonothérapie d'affirmation de genre

Chez les personnes transféminines, l'incidence de la TEV est plus élevée que chez les personnes cisgenres, avec un taux similaire à celui observé chez les femmes cisgenres sous THS (environ 42,8 cas pour 10 000 personnes-années dans certaines études). L'essentiel des événements thrombotiques historiquement rapportés est survenu avec l'éthinylestradiol oral à hautes doses, aujourd'hui abandonné. L'estradiol transdermique présente un profil de risque nettement plus favorable. Des cas de TEV ont été rapportés avec les formes orales d'estradiol associées à l'acétate de cyprotérone ou à la spironolactone, mais le risque absolu demeure faible. Chez les personnes transmasculines, la testostérone exogène n'est pas associée à une augmentation significative du risque de TEV, bien que les données restent limitées par rapport à la population cisgenre.

Thrombophilies et facteurs de risque associés

Les patients porteurs d'une thrombophilie hétérozygote légère (facteur V Leiden, mutation de la prothrombine) peuvent, dans certains cas, bénéficier d'une contraception hormonale combinée si les méthodes alternatives sont mal tolérées, le risque absolu restant modéré. En revanche, les thrombophilies sévères (déficit en antithrombine, protéine C ou protéine S) imposent une prudence accrue et des alternatives non thrombogènes doivent être privilégiées. L'âge, l'obésité et le tabagisme multiplient de façon notable le risque thrombotique sous hormonothérapie : le risque de TEV est ainsi 23,8 fois plus élevé chez une femme obèse utilisant un COC par rapport à une femme de poids normal sans contraception hormonale. Un bilan de thrombophilie systématique avant l'initiation d'un traitement hormonal n'est généralement pas recommandé, mais des antécédents familiaux de TEV doivent orienter vers une discussion individualisée du risque.

Antécédents de TEV et prise en charge

Après un premier épisode de TEV associé à la contraception, le taux de récidive à distance de l'anticoagulation est faible (environ 1,2 à 1,6 événement pour 100 personnes-années), ce qui justifie, pour beaucoup de femmes jeunes, l'arrêt du traitement anticoagulant après 3 à 6 mois dès lors que l'hormonothérapie est également interrompue. Un traitement anticoagulant bien conduit permet en revanche le maintien de l'hormonothérapie, y compris chez les personnes transféminines pour lesquelles l'arrêt du traitement d'affirmation de genre serait préjudiciable au bien-être psychologique. Dans ce contexte, le switch vers des formes transdermiques d'estradiol et vers la progestérone micronisée est recommandé. Chez les femmes ménopausées ayant des antécédents de TEV, les œstrogènes oraux sont contre-indiqués, contrairement aux œstrogènes transdermiques qui ne semblent pas augmenter le risque de récidive dans les données disponibles.

Prise en charge périopératoire

En cas d'intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée, l'ACOG recommande traditionnellement l'arrêt des COC 4 à 6 semaines avant l'acte. Les auteurs adoptent toutefois une position plus nuancée, préconisant le maintien de l'hormonothérapie avec mise en place d'une thromboprophylaxie adaptée au risque individuel, notamment en s'appuyant sur le score de Caprini. Cette approche évite les inconvénients de l'interruption préopératoire : risque de grossesse, réapparition de symptômes menstruels ou ménopausiques, et difficulté de compliance. La même stratégie est recommandée pour les personnes transgenres, pour lesquelles deux recommandations récentes soulignent l'absence de preuve justifiant l'arrêt systématique de l'hormonothérapie d'affirmation de genre en période péri-opératoire.

Des recherches complémentaires sont indispensables pour mieux caractériser le risque de TEV chez les personnes transgenres plus âgées ou porteuses de multiples facteurs de risque, chez les femmes jeunes atteintes d'insuffisance ovarienne prématurée, et chez celles souhaitant reprendre un THS transdermique après un antécédent de TEV. La clarification du profil de risque des implants progestatifs sous-cutanés constitue également un enjeu clinique important. Enfin, le développement d'outils de communication du risque adaptés aux patients, notamment aux personnes transgenres, représente une priorité pour permettre une décision médicale partagée et éclairée.