Diabète de type 1 : un dépistage pertinent en population pédiatrique générale

La prise en charge du diabète de type 1 (DT1) a connu une transformation majeure avec l'émergence de thérapies modificatrices de la maladie, dont le teplizumab, capable de retarder l'apparition du diabète clinique. Leur déploiement repose sur l'identification des formes présymptomatiques, ce qui justifie la mise en place de programmes de dépistage populationnel. L'étude Fr1da publiée dans JAMA LIEN, conduite en Bavière de février 2015 à juillet 2025, fournit les premières données à grande échelle sur la prévalence et la progression du DT1 présymptomatique chez l'enfant en population générale.

Positivité en cas de deux auto-anticorps

Au total, 220 476 enfants ont été dépistés par 716 pédiatres de premier recours, à un âge médian de 3,1 ans. Le dépistage reposait sur la recherche d'auto-anticorps anti-îlots par ELISA en première intention, avec confirmation par dosage radio-immunologique. Un diagnostic de DT1 à stade précoce était retenu en cas de positivité confirmée pour au moins deux auto-anticorps parmi les quatre ciblés : IAA, GADA, IA-2A et ZnT8A.

Une fréquence de 0, 30 %

Sur l'ensemble des enfants dépistés, 590 présentaient un DT1 présymptomatique lors du premier dépistage, soit une fréquence ajustée dans la population de 0,30 %. La répartition par stade montrait une prévalence de 0,23 % pour le stade 1 (auto-immunité avec normoglycémie) et de 0,06 % pour le stade 2 (auto-immunité avec dysglycémie). En analyse multivariée, le risque de DT1 présymptomatique augmentait avec l'âge, était plus élevé chez les enfants ayant un parent au premier degré atteint de DT1 et chez les enfants obèses, sans différence significative selon le sexe.

Un second dépistage a été proposé à 11 726 enfants initialement négatifs, après un délai médian de 3,3 ans. Il a permis d'identifier 29 cas supplémentaires, avec une prévalence ajustée de 0,27 %, très proche de celle observée lors du premier dépistage. Ce résultat confirme empiriquement l'intérêt d'un dépistage itératif, déjà pressenti dans des cohortes à risque génétique élevé.

En termes de sensibilité, le dépistage de premier niveau a identifié 81 % des enfants ayant développé un DT1 clinique (stade 3) au cours du suivi. La spécificité était de 99,8 %. Sur l'ensemble de la cohorte, 260 enfants ont progressé vers le stade 3 au cours d'un suivi médian de 5,7 ans, pour un taux d'incidence de 20,1 pour 100 000 personnes-années, cohérent avec les données des registres allemands sur la même période.

Progression cumulative vers le DT1 clinique à 5 ans : 36,2 %

La progression cumulative vers le DT1 clinique à 5 ans était de 36,2 % chez les enfants diagnostiqués à un stade précoce lors du premier dépistage, soit un taux annualisé de 9,6 %. Ce chiffre est légèrement inférieur aux 44 % rapportés dans les cohortes historiques à risque génétique élevé, différence en partie expliquée par la meilleure standardisation de la définition du stade précoce dans cette étude. Un résultat particulièrement important est l'absence de différence statistiquement significative de la progression entre les enfants avec ou sans antécédents familiaux au premier degré de DT1 (41,4 % contre 35,3 % à 5 ans, p = 0,54). Ce résultat remet en question la pertinence de restreindre le dépistage aux familles à risque connu, d'autant que cette stratégie n'aurait permis d'identifier que 17 % des enfants avec DT1 présymptomatique et 16 % de ceux ayant développé ultérieurement un DT1 clinique.

La spécificité des auto-anticorps s'avère un déterminant majeur de la vitesse de progression. La positivité pour l'IA-2A est associée à une progression plus rapide (HR 2,32 ; IC 95 % : 1,39-3,61), tandis que la positivité pour le GADA est associée à une progression plus lente (HR 0,51 ; IC 95 % : 0,33-0,80). La stratification combinée IA-2A/GADA permet de définir trois groupes de risque à 5 ans allant de 16,9 % (IA-2A négatif, GADA positif) à 58,6 % (IA-2A positif, GADA négatif). La combinaison IAA et ZnT8A sans GADA est associée au risque le plus élevé (73,9 %).

Concernant la dynamique des stades, le risque cumulatif de progression du stade 1 vers le stade 2 ou 3 à 5 ans est de 69 %, avec un taux annualisé de 21,4 %, comparable au taux de progression du stade 2 vers le stade 3 (60,4 %, taux annualisé 21,1 %). Cette symétrie suggère que les mécanismes physiopathologiques actifs dès le stade 1 progressent de façon relativement constante, sans accélération particulière au moment du diagnostic clinique. Ce résultat a des implications directes pour la conception des essais thérapeutiques, en soutenant l'intérêt d'une intervention dès le stade 1, et en validant la progression de stade comme critère d'évaluation pertinent.

1,6 % des enfants diagnostiqués à un stade précoce sont devenus négatifs

Seuls 1,6 % des enfants diagnostiqués à un stade précoce sont devenus négatifs pour les auto-anticorps au cours du suivi, et près de la moitié d'entre eux ont néanmoins développé un DT1 clinique par la suite. Cette observation renforce la robustesse du critère diagnostique retenu, fondé sur la confirmation de la positivité à deux reprises.

L'étude présente plusieurs limites : participation volontaire susceptible d'introduire des biais de sélection, absence de données ethniques, généralisation limitée aux enfants d'âge préscolaire et primaire, risque de sous-déclaration du stade 3 chez les perdus de vue, et absence d'analyse médico-économique.

En conclusion, ce programme de dépistage conduit sur dix ans démontre la faisabilité et l'efficacité d'un dépistage du DT1 présymptomatique intégré aux soins primaires pédiatriques en population générale. Il identifie la majorité des enfants destinés à développer un DT1 clinique, indépendamment des antécédents familiaux, et fournit des données de progression essentielles pour guider les stratégies thérapeutiques et les essais cliniques futurs.

Au-delà de son intérêt intrinsèque, cet essai s'inscrit dans un nouveau schéma thérapeutique ouvert avec le teplizumab. Anticorps monoclonal humanisé anti-CD3 son mécanisme repose sur le renforcement de l'activité des lymphocytes T régulateurs et la promotion de la tolérance immunitaire. En ciblant la chaîne epsilon du complexe CD3 des lymphocytes T, il module la réponse auto-immune dirigée contre les cellules bêta pancréatiques sans les détruire, contrairement aux immunosuppresseurs classiques.

En pratique, le teplizumab retarde la progression du stade 2 vers le DT1 clinique (stade 3) de près de 3 ans. C'est sur la base de ces résultats que les autorités réglementaires ont accordé leurs autorisations successives. La Commission européenne a approuvé le teplizumab commercialisé sous le nom Teizeild dans l'UE en janvier 2026 pour retarder l'apparition du DT1 de stade 3 chez les adultes et les enfants de 8 ans et plus atteints de DT1 de stade 2, sur la base de l'étude de phase 2 TN-10 qui démontre un retard médian de deux ans par rapport au placebo.

C'est ici que les résultats de Fr1da prennent toute leur importance clinique. L'étude montre que sans dépistage populationnel, seuls 17 % des enfants au stade précoce auraient été identifiés (ceux avec antécédents familiaux), alors que 83 % des futurs diabétiques cliniques seraient passés inaperçus. Or le teplizumab ne peut être administré qu'à des patients préalablement identifiés au stade 2. Le dépistage populationnel devient donc la condition sine qua non de l'accès au traitement pour la grande majorité des candidats potentiels.

Autorisation d'accès précoce au Teizeild en France

En attendant, la HAS a octroyé le 16 avril 2026 une autorisation d'accès précoce (AAP) au Teizeild dans l'indication pour retarder l'apparition du DT1 de stade 3 chez les adultes et enfants de 8 ans et plus atteints de DT1 de stade 2. L'autorisation d'accès précoce permet dès à présent une utilisation du Teizeild en France dans des centres spécialisés, avec une prise en charge financière par l'Assurance maladie pendant la durée de l'AAP, dans l'attente de la décision de remboursement définitive.

Par ailleurs, les données de Fr1da sur la progression constante entre les stades ouvrent la voie à des essais thérapeutiques dès le stade 1, pour lequel il n'existe à ce jour aucun traitement approuvé. Le teplizumab y est actuellement évalué dans plusieurs essais cliniques en cours.

La FDA examine actuellement une demande d'extension de l'indication actuelle (8 ans et plus) vers les enfants dès 1 an, ce qui élargirait considérablement la population éligible.