Analogues du GLP-1 & dépression : deux cohortes, deux résultats

Deux études observationnelles ont réévalué la sécurité psychiatrique des agonistes du récepteur du GLP-1 chez des patients diabétiques. La cohorte suédoise de Taipale et al., publiée dans The Lancet Psychiatry, analyse 95 490 patients ayant déjà une dépression, une anxiété ou les deux. La cohorte américaine de Hooker et al., publiée dans Diabetes, Obesity & Metabolism, réalise six essais comparatifs à partir des dossiers de six grands systèmes de santé et inclut, selon les comparaisons, 54 773 à 227 414 patients vivant avec un diabète de type 2 mais sans dépression connue au départ.

 

Des résultats en miroir

Dans l’étude suédoise, le sémaglutide est associé à une baisse du risque d’aggravation psychiatrique globale : Hazard Ratio ajusté (HRa) 0,58 [0,51-0,65]. Il réduit aussi le risque d’aggravation de la dépression, HRa 0,56 [0,44-0,71], de l’anxiété, 0,62 [0,52-0,73], et des troubles liés à l’usage de substances, 0,53 [0,35-0,80]. Le liraglutide montre un signal également statisquement significatif, HRa 0,82 [0,76-0,89]. À l’inverse, dans la cohorte américaine, l’usage prolongé de GLP-1RA est associé à un sur-risque absolu modeste d’apparition d’une dépression versus iSGLT2, +1,0 % [0,6-1,4], et versus sulfamides, +1,8 % [1,3-2,4] à 2,5 ans ; le risque ajusté est de 5,6 % sous GLP-1RA contre 4,6 % sous SGLT2, et de 7,0 % contre 5,2 % versus sulfamides.

 

Les essais randomisés antérieurs

À l’inverse des résultats observationnels, les données issues des essais randomisés apparaissent globalement rassurantes concernan l’apparition de troubles dépressifs. Une méta-analyse publiée en 2025 dans JAMA Psychiatry (doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.0679), incluant 99 essais randomisés et 111 390 participants, n’a retrouvé aucune différence significative entre analogues du GLP-1 et placebo, ni sur les événements psychiatriques graves (log[RR] = -0,02 ; IC 95 % : -0,20 à 0,17 ; P = 0,90), ni sur les symptômes dépressifs (g = 0,02 ; IC 95 % : -0,51 à 0,55 ; P = 0,94). Ces résultats suggèrent l’absence d’effet délétère direct de classe sur la santé mentale dans des conditions contrôlées.

 

Pourquoi ces conclusions divergent-elles ?

Les deux cohortes ne répondent pas à la même question. The Lancet Psychiatry étudie l’aggravation d’une maladie psychiatrique préexistante, avec un schéma intra-individuel où chaque patient sert de témoin à lui-même. Diabetes, Obesity & Metabolism examine au contraire l’apparition d’une nouvelle dépression chez des patients initialement indemnes, en comparant des classes thérapeutiques entre elles. Les critères de jugement diffèrent aussi : aggravation psychiatrique sévère d’un côté, premier diagnostic codé de dépression de l’autre.

 

Discussion et implications cliniques

La discordance entre essais randomisés et études de cohorte souligne la complexité d’un éventuel lien. L’absence de sur-risque dans les essais pourrait s’expliquer par une sélection de patients moins vulnérables sur le plan psychiatrique, tandis que certaines études observationnelles rapportent un surrisque modeste d’incidence de dépression, possiblement influencé par des biais résiduels. À l’inverse, la cohorte suédoise récente suggère une diminution du risque d’aggravation chez des patients déjà atteints de troubles anxio-dépressifs. Ces éléments convergent vers une conclusion pragmatique : la présence d’un trouble psychiatrique ne doit pas constituer un frein à la prescription des analogues du GLP-1. Elle impose toutefois une vigilance accrue, l’évaluation de l’état psychologique devant faire partie intégrante du suivi clinique au même titre que les paramètres métaboliques.