Covid 19 : le paxlovid ne réduit plus la mortalité et les hospitalisations

Les deux essais, ouverts, randomisés et multicentriques, ont inclus des adultes considérés comme à risque élevé, c'est-à-dire âgés de 50 ans ou plus, ou âgés de 18 ans ou plus en présence de comorbidités pertinentes. Les participants devaient avoir testé positif au SARS-CoV-2 et présenter des symptômes depuis cinq jours ou moins. Ils ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit les soins habituels seuls, soit les soins habituels associés au nirmatrelvir à la dose de 300 mg et au ritonavir à la dose de 100 mg, administrés par voie orale deux fois par jour pendant cinq jours. 

Au total, 3 516 participants ont été randomisés dans l'essai PANORAMIC entre le 8 décembre 2021 et le 28 mars 2024, dont 1 743 dans le groupe nirmatrelvir-ritonavir et 1 773 dans le groupe soins habituels.

Dans l'essai CanTreatCOVID, 716 participants ont été inclus entre le 16 janvier 2023 et le 30 septembre 2024, avec 358 participants dans chaque groupe. Le traitement a été intié en moyenne quatre jours après l'apparition des symptômes dans PANORAMIC et trois jours dans CanTreatCOVID. Les caractéristiques initiales des participants étaient bien équilibrées entre les groupes dans les deux essais. 

Absence d'effet sur le critère principal

Le critère d'évaluation principal — hospitalisation non programmée ou décès toutes causes confondues dans les 28 jours suivant la randomisation — n'a montré aucune réduction significative avec le nirmatrelvir-ritonavir dans aucun des deux essais.

Dans PANORAMIC, 14 des 1 698 participants du groupe traité (0,8 %) ont été hospitalisés ou sont décédés, contre 11 des 1 673 participants du groupe contrôle (0,7 %), soit un odds ratio ajusté de 1,18 (intervalle de crédibilité bayésien à 95 % : 0,55 à 2,62 ; probabilité de supériorité : 0,334).

Dans CanTreatCOVID, 2 des 343 participants traités (0,6 %) ont atteint ce critère, contre 4 des 324 participants du groupe contrôle (1,2 %). Dans aucun des deux essais, le seuil prédéfini de supériorité, fixé à 0,975, n'a été atteint. Aucun décès n'a été enregistré pendant la période de recrutement dans les deux essais.

Ces résultats contrastent fortement avec ceux de l'essai EPIC-HR, dans lequel une réduction du risque relatif de 89 % avait été observée chez des patients non vaccinés : 0,8 % d'hospitalisations ou de décès dans le groupe nirmatrelvir-ritonavir contre 6,3 % dans le groupe placebo. La différence s'explique en grande partie par l'immunité préexistante de la population des essais PANORAMIC et CanTreatCOVID, qui se traduit par une incidence des événements graves déjà très faible dans le groupe contrôle — de l'ordre de 0,7 % à 1,2 % —, rendant toute démonstration de supériorité statistiquement très difficile, voire impossible, quelle que soit l'efficacité intrinsèque du traitement.

Un bénéfice sur la vitesse de guérison clinique

Si le traitement n'a pas démontré d'effet sur la prévention des hospitalisations, les critères secondaires révèlent un bénéfice clinique réel sur la vitesse de guérison, cohérent entre les deux essais. Dans PANORAMIC, une guérison précoce et durable — définie comme une guérison rapportée par le participant au 14e jour et maintenue jusqu'au 28e jour — a été observée chez 33,0 % des participants du groupe nirmatrelvir-ritonavir contre 22,1 % dans le groupe contrôle, soit un odds ratio ajusté de 1,74. Dans CanTreatCOVID, ces taux étaient respectivement de 69,0 % et 53,1 %, avec un odds ratio ajusté de 1,99. Le délai médian de guérison était par ailleurs plus court dans le groupe traité dans les deux essais, avec une estimation à 8 jours dans PANORAMIC contre 12 jours dans le groupe contrôle.

Ces résultats sur la guérison, bien qu'obtenus dans le cadre d'essais ouverts et ne permettant pas d'isoler les effets placebo ou nocebo, sont corroborés par les données virologiques. La sous-étude menée auprès de 634 participants de PANORAMIC a montré qu'au cinquième jour de traitement, la charge virale était inférieure au seuil de détection chez 29 % des participants du groupe nirmatrelvir-ritonavir contre 17 % dans le groupe contrôle (odds ratio ajusté : 2,15 ; intervalle de crédibilité bayésien à 95 % : 1,37 à 3,44), représentant une charge virale inférieure de 87 % dans le groupe traité. Au septième jour, dans la cohorte à prélèvements intensifs, la charge virale était indétectable chez 38 % des participants traités contre 30 % dans le groupe contrôle, avec un rapport des moyennes géométriques de 0,19, soit une charge virale inférieure de 81 % — un signal biologique fort qui soutient la plausibilité mécanistique du bénéfice symptomatique observé.

Une tolérance acceptable mais des effets indésirables fréquents

Sur le plan de la sécurité, les événements indésirables graves liés au traitement sont restés rares : 9 cas sur 1 612 participants dans PANORAMIC (0,6 %) et 4 cas sur 312 participants dans CanTreatCOVID (1,3 %). Dans ce dernier essai, le taux d'événements indésirables graves était d'ailleurs plus élevé dans le groupe contrôle (3,4 % contre 1,3 %). En revanche, les effets indésirables non graves étaient très fréquents : 96,2 % des participants traités dans PANORAMIC en ont rapporté au moins un. La dysgueusie et les nausées constituaient les motifs les plus fréquents d'arrêt prématuré du traitement, concernant 99 des 242 participants qui n'avaient pas complété les cinq jours de traitement dans PANORAMIC. Aucune interruption de traitement pour raisons de tolérance n'a été rapportée dans CanTreatCOVID.

Ces résultats conduisent à reconsidérer la place du nirmatrelvir-ritonavir dans les recommandations thérapeutiques actuelles pour les populations vaccinées. Dans ce contexte, le traitement ne prévient pas l'hospitalisation ni le décès, mais il accélère significativement la guérison et réduit la charge virale, deux effets potentiellement importants pour les patients les plus symptomatiques et pour limiter la transmission. La décision de prescrire ce traitement devra donc intégrer la balance bénéfice-risque individuelle, en tenant compte notamment de ses nombreuses interactions médicamenteuses, de sa tolérance digestive et des attentes du patient quant à la durée de sa maladie.