Cardiomyopathie hypertrophique obstructive : inhibiteur de la myosine cardiaque, une alternative aux bêta-bloquants

L'essai clinique randomisé MAPLE-HCM, publié en ligne le 17 juin 2026 dans JAMA Cardiology, apporte de nouvelles données sur la prise en charge de la cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO) symptomatique, en comparant directement l'aficamten, inhibiteur de la myosine cardiaque de nouvelle génération, au métoprolol, bêta-bloquant historiquement recommandé en première intention. Cette analyse prédéfinie de l'essai de phase 3, mené par Lewis, Garcia-Pavia, Masri et leurs collaborateurs, repose sur l'exploration approfondie de seize mesures quantitatives issues de l'épreuve d'effort cardiopulmonaire, permettant de caractériser la réponse à l'exercice à tous ses stades, du seuil sous-maximal jusqu'à la récupération post-effort.

Cent soixante-quinze patients atteints de CMHO symptomatique, présentant une intolérance à l'effort objectivée par une consommation maximale d'oxygène inférieure à la valeur prédite, ont été randomisés selon un schéma en double aveugle et double placebo dans soixante-et-onze centres répartis en Amérique du Nord, en Amérique du Sud, en Europe, en Israël et en Chine. Les patients présentant des antécédents de fibrillation atriale, une indication formelle aux bêta-bloquants ou inhibiteurs calciques, ou une contre-indication à ces derniers, ont été exclus. Après sevrage des traitements antérieurs, les participants ont reçu soit de l'aficamten titré de 5 à 20 mg par jour, soit du métoprolol titré de 50 à 200 mg par jour, pendant vingt-quatre semaines. Cent soixante-cinq patients, soit quatre-vingt-quatorze pour cent de la cohorte, ont bénéficié d'épreuves d'effort validées par le laboratoire central du Massachusetts General Hospital, à l'inclusion et à la semaine vingt-quatre.

Des trajectoires nettement divergentes

Les résultats révèlent des trajectoires nettement divergentes entre les deux bras thérapeutiques. Sur le plan de l'effort sous-maximal, l'aficamten a amélioré significativement le seuil anaérobie et la pente ventilation minute sur production de dioxyde de carbone, traduisant une meilleure efficacité ventilatoire. À l'effort maximal, le gain de consommation maximale d'oxygène atteint 2,3 mL/kg/min en faveur de l'aficamten, accompagné d'une amélioration de la charge de travail maximale, de la durée totale d'exercice et, point particulièrement notable, de la réserve de fréquence cardiaque. Alors que l'aficamten préserve voire augmente légèrement la fréquence cardiaque maximale, le métoprolol entraîne une réduction de vingt-trois battements par minute en moyenne, contribuant probablement à la dégradation des performances observée sous bêta-bloquant. La récupération métabolique post-exercice, évaluée par la cinétique de récupération de la VO2, est également plus rapide sous aficamten. Les variables composites intégrant échanges gazeux et hémodynamique, telles que la puissance circulatoire et la puissance ventilatoire, confirment cette supériorité globale, de même que le score z composite, qui constitue le paramètre le mieux corrélé aux évolutions cliniques mesurées par le score de synthèse du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire et par la classe fonctionnelle NYHA.

L'analyse des répondeurs renforce ces observations : une amélioration importante de la VO2 de pointe, définie par un seuil de trois mL/kg/min, est environ sept fois plus fréquente sous aficamten que sous métoprolol, tandis que les détériorations importantes sont plus de dix fois plus fréquentes sous métoprolol. Le nombre de sujets à traiter combinant amélioration significative et absence de détérioration importante s'établit à 2,8 en faveur de l'aficamten.

Remise en cause du paradigme du ralentissement de la fréquence cardiaque

La discussion replace ces résultats dans le contexte physiopathologique de la CMHO, où l'obstruction dynamique de la chambre de chasse, l'insuffisance mitrale fonctionnelle, l'ischémie myocardique et l'incompétence chronotrope concourent à limiter la tolérance à l'effort. Les auteurs rappellent les travaux invasifs de Dybro et collaborateurs, qui avaient montré que le métoprolol, en réduisant excessivement la fréquence cardiaque sans bénéfice compensatoire suffisant sur le volume d'éjection systolique, diminue in fine le débit cardiaque à l'effort maximal. Un parallèle est également établi avec les données récentes en insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée, où l'arrêt des bêta-bloquants s'est révélé bénéfique sur la capacité d'effort, remettant en question le paradigme historique du ralentissement de la fréquence cardiaque comme stratégie systématiquement favorable au remplissage diastolique.

Limites du suivi de 24 semaines

Les auteurs soulignent les limites inhérentes à la durée de suivi de vingt-quatre semaines, insuffisante pour juger des effets à long terme, ainsi que l'absence de données chez les patients asymptomatiques. Ils concluent que l'aficamten, par ses effets cohérents et favorables sur l'ensemble du spectre de l'effort, y compris sur des paramètres indépendants de la fréquence cardiaque, mérite d'être considéré comme une alternative de première intention au métoprolol pour la prise en charge de l'intolérance à l'effort dans la CMHO symptomatique, ouvrant la voie à une possible évolution des recommandations actuelles.