Insuffisance cardiaque : un nouveau traitement ... la digoxine

La digoxine est sans doute le plus ancien médicament de l'arsenal cardiologique. Pourtant, malgré cette longue histoire clinique, sa place dans la prise en charge contemporaine de l'insuffisance cardiaque (IC) à fraction d'éjection réduite (ICFER) est restée profondément incertaine, voire controversée. Les données issues de l'essai DIG, publié en 1997, avaient certes montré une réduction significative des hospitalisations pour aggravation de l'IC, mais sans bénéfice sur la mortalité toutes causes confondues, et avec des signaux de surmortalité aux concentrations sériques élevées. Ces résultats nuancés avaient conduit à une désaffection progressive pour la digoxine dans les recommandations des sociétés savantes, reléguant ce médicament au rang de traitement de dernier recours. Les données présentées lors du congrès Heart Failure 2026, organisé à Barcelone en mai par l'Association de l'insuffisance cardiaque de la Société européenne de cardiologie, pourraient bien changer la donne.

L'essai DECISION, mené en double aveugle dans 43 centres aux Pays-Bas, constitue le cœur de cette réévaluation. Il a inclus 1 001 patients présentant une IC légère à modérée symptomatique avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 50 %. Ces patients, randomisés entre une faible dose de digoxine et un placebo, étaient traités en parallèle selon les recommandations thérapeutiques actuelles, incluant inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone, bêtabloquants, antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes et, dans les cas appropriés, inhibiteurs du SGLT2. La spécificité de cet essai réside dans le ciblage d'une concentration sérique de digoxine comprise entre 0,5 et 0,9 ng/ml, correspondant aux taux dits « faibles », identifiés dans les analyses post-hoc de l'étude DIG comme étant associés à un bénéfice clinique, contrairement aux taux plus élevés. La population était âgée en moyenne de 73 ans, comportait 28 % de femmes et 29 % de patients en fibrillation auriculaire.

Une réduction de 24% des aggravations de l'IC

Le critère d'évaluation principal était un critère composite associant le nombre total d'hospitalisations ou de passages aux urgences pour aggravation de l'IC et la mortalité cardiovasculaire. Après un suivi médian de 36,5 mois, 238 événements liés au critère composite ont été observés dans le groupe digoxine contre 291 dans le groupe placebo, ce qui correspond à un risque relatif de 0,81 (IC 95 % : 0,61–1,07 ; p = 0,133). Ce résultat n'atteint pas le seuil de significativité statistique, ce qui impose une lecture prudente. Néanmoins, la tendance est cohérente et cliniquement pertinente : la réduction des aggravations de l'IC atteint 24 % (RR 0,76 ; IC 95 % : 0,54–1,05), et la mortalité cardiovasculaire est superposable dans les deux groupes (RR 0,93 ; IC 95 % : 0,69–1,26). La tolérance de la digoxine à faibles doses s'est révélée satisfaisante, sans signal de sécurité préoccupant sur la durée de l'étude. Ces résultats, bien que négatifs sur le plan statistique, s'inscrivent dans un cadre interprétatif plus large.

Un bénéfice additionnel aux traitements de fond

C'est précisément ce cadre qu'a fourni la méta-analyse présentée par le Pr Kevin Damman lors du même congrès. En regroupant les données de trois essais randomisés, à savoir DECISION, DIGIT-HF et DIG, portant au total sur 9 013 patients atteints d'ICFER ou d'IC à fraction d'éjection légèrement réduite, cette analyse de niveau 1 offre une puissance statistique jusqu'alors inégalée pour cette question. Le résultat principal est sans ambiguïté : le traitement par glycosides digitaliques réduit le risque du critère composite de décès cardiovasculaire ou de première aggravation de l'IC de 15 % par rapport au placebo (HR 0,85 ; IC 95 % : 0,80–0,90 ; p < 0,001). Cette réduction est principalement portée par l'effet sur les hospitalisations et passages aux urgences pour aggravation de l'IC (HR 0,75 ; IC 95 % : 0,69–0,81 ; p < 0,001). Point remarquable : aucune hétérogénéité statistiquement significative n'est observée entre les essais, les périodes de traitement ou les types de glycosides (digoxine versus digitoxine). Plus important encore sur le plan de la pratique contemporaine, l'effet bénéfique n'est pas atténué chez les patients recevant déjà un traitement complet et optimisé conforme aux recommandations actuelles, incluant les nouvelles thérapeutiques. Autrement dit, les glycosides digitaliques sembleraient exercer un bénéfice additionnel au-delà de ce que peuvent offrir les thérapies de fond.

L'essai DIGIT-HF, dont les résultats avaient été publiés l'année précédente, avait démontré chez des patients atteints d'IC avancée et de fraction d'éjection sévèrement réduite que la digitoxine réduisait significativement le risque de décès toutes causes confondues et d'hospitalisation pour aggravation de l'IC. La convergence de ces données issues de deux molécules appartenant à la même classe pharmacologique, dans des populations aux profils différents, renforce la cohérence de classe et plaide pour une généralisation du bénéfice au-delà de la seule digoxine.

L'arrêt de la digoxine associé à une augmentation du risque de décès 

Un troisième volet de données présentées à Barcelone vient compléter ce tableau et confère une dimension clinique supplémentaire à la décision de prescrire ou de maintenir un glycoside digitalique. Le Pr Peter van der Meer a présenté une analyse prédéfinie en aveugle portant sur 587 patients ayant interrompu leur traitement à l'issue de l'essai DECISION, suivis pendant six semaines supplémentaires. Les résultats sont frappants : l'arrêt de la digoxine est associé à une augmentation très significative du risque de décès cardiovasculaire et d'événements d'insuffisance cardiaque comparativement à l'arrêt du placebo, avec un risque relatif de 7,37 (IC 95 % : 1,56–34,88 ; p = 0,012). Si ces chiffres doivent être interprétés avec prudence compte tenu des effectifs limités, ils suggèrent qu'une déprescription non encadrée de la digoxine pourrait exposer certains patients à un risque de décompensation rapide. Cette observation rejoint des données observationnelles déjà disponibles sur le sujet et devrait inciter les praticiens à la plus grande vigilance lorsqu'ils envisagent l'arrêt d'un traitement digitalique chez un patient stabilisé.

Que retenir de l'ensemble de ces données pour la pratique ? Les glycosides digitaliques à faibles doses ne sont pas des médicaments du passé. Ils sont complémentaires de ceux des inhibiteurs du système rénine-angiotensine, des bêtabloquants, des antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes et des inhibiteurs du SGLT2, à condition de maintenir des concentrations sériques dans la fenêtre thérapeutique basse. La digoxine pourrait retrouver une place légitime dans l'algorithme de traitement de l'ICFER.