Le clopidogrel s'impose face à l'aspirine après angioplastie

Depuis l'avènement des stents actifs (DES), la question de la meilleure monothérapie antiplaquettaire au long cours après une intervention coronaire percutanée (ICP ou PCI) n'a jamais vraiment trouvé de réponse définitive. Une fois la période de bithérapie antiplaquettaire (DAPT) achevée, faut-il maintenir l'aspirine, pilier de la prévention cardiovasculaire secondaire, ou lui préférer le clopidogrel, inhibiteur du récepteur P2Y12 ? C'est à cette interrogation que l'essai HOST-EXAM, présenté en session de recherche clinique lors du Congrès de l'American College of Cardiology (ACC.26) lien et publié lsimultanément dans The Lancet, apporte une réponse robuste, à savoir dix années de suivi randomisé.

L'essai HOST-EXAM (Harmonizing Optimal Strategy for Treatment of Coronary Artery Disease – Extended Antiplatelet Monotherapy) a été conduit entre 2014 et 2018 dans 37 centres sud-coréens. Il a recruté 5 438 patients âgés d'au moins 20 ans (âge moyen : 63,5 ans ; 25,4 % de femmes) ayant bénéficié d'une ICP avec pose d'un stent actif, et ayant complété leur DAPT sans événement clinique pendant une période de six à dix-huit mois. Ces patients ont été randomisés en deux groupes d'effectifs équivalents : clopidogrel 75 mg une fois par jour (n = 2 710) ou aspirine 100 mg une fois par jour (n = 2 728).

Le critère de jugement principal composite incluait le décès toutes causes, l'infarctus du myocarde non fatal, l'AVC, la réhospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA) et les hémorragies majeures définies selon la classification BARC de grade 3 ou plus. Les résultats intermédiaires à deux ans, puis à 5,8 ans, avaient déjà montré un signal favorable au clopidogrel. Les données présentées à l'ACC.26 correspondent à un suivi moyen de 10,5 ans après l'ICP index, soit la comparaison randomisée la plus longue jamais publiée entre ces deux agents.

Une réduction du risque de 14%

Sur l'ensemble de la période de suivi, le clopidogrel s'est avéré statistiquement supérieur à l'aspirine sur le critère composite principal, avec une réduction du risque relatif de 14 %. Plus précisément :

• Événements thrombotiques (décès cardiovasculaire, AVC ischémique, réhospitalisation pour SCA, thrombose de stent) : 17,3 % dans le groupe clopidogrel contre 20,0 % dans le groupe aspirine, soit une réduction du risque relatif de 18 %.
• Hémorragies (saignements de tout type) : 9,1 % contre 10,8 %, soit une réduction du risque relatif de 19 %.
• Mortalité toutes causes : pas de différence statistiquement significative entre les deux groupes.

Ces données confirment que le bénéfice du clopidogrel est à la fois thrombotique et hémorragique — une association remarquable, car dans la majorité des essais antiplaquettaires, une meilleure protection ischémique s'accompagne d'un surrisque hémorragique. Ici, le clopidogrel réduit simultanément les deux types d'événements, ce qui en fait un profil de bénéfice-risque particulièrement attractif pour la pratique clinique.

Pourquoi le clopidogrel est doublement bénéfique 

L'explication pharmacologique de cette double supériorité réside dans le mécanisme d'action respectif des deux molécules. L'aspirine inhibe de façon irréversible la cyclo-oxygénase-1 (COX-1), réduisant la production de thromboxane A2, puissant agrégant plaquettaire — mais elle augmente parallèlement le risque de lésions de la muqueuse gastro-intestinale en bloquant également la synthèse de prostaglandines protectrices. Le clopidogrel, quant à lui, bloque sélectivement le récepteur P2Y12 de l'ADP sur les plaquettes, sans toucher aux prostaglandines muqueuses. Cette épargne digestive explique en grande partie la réduction des hémorragies observée sous clopidogrel dans HOST-EXAM.

Sur le plan ischémique, l'inhibition du P2Y12 semble offrir une protection plus étendue contre la thrombose intracoronaire que la seule inhibition de la COX-1, notamment sur les plaquettes activées par l'ADP libéré lors de plaques athéromateuses instables — phénomène particulièrement pertinent dans la population post-stent.

Actualiser les recommandations

Les implications pratiques de HOST-EXAM à dix ans sont considérables. Mauro Chiarito et Francesco Tartaglia, auteurs de l'éditorial d'accompagnement dans The Lancet, soulignent que ces résultats constituent la première étude fournissant une comparaison à long terme entre les deux agents antiplaquettaires les plus utilisés au monde, et qu'ils démontrent un bénéfice soutenu du clopidogrel pour la prévention secondaire au long cours — un résultat particulièrement pertinent pour les patients jeunes disposant d'une longue espérance de vie.

Ils ajoutent que la disponibilité du clopidogrel en générique à un coût très accessible — renforce encore davantage l'intérêt de réévaluer la place de l'aspirine dans la prévention secondaire coronarienne. Les recommandations 2024 de l'European Society of Cardiology (ESC) placent déjà le clopidogrel au même niveau de recommandation que l'aspirine (classe I, niveau A), s'appuyant notamment sur les données intermédiaires de HOST-EXAM et sur l'essai CAPRIE. Les résultats à dix ans sont de nature à accélérer une révision des guidelines en faveur du clopidogrel.

Néanmoins, les auteurs de l'éditorial appellent à la prudence avant toute généralisation : HOST-EXAM a été conduit exclusivement en Corée du Sud, dans une population homogène sur le plan ethnique et génétique — or les polymorphismes du gène CYP2C19, qui conditionne l'activation hépatique du clopidogrel, sont distribués différemment selon les populations. Des essais randomisés de plus grande envergure, incluant des populations plus diverses, restent nécessaires avant de conclure définitivement à la supériorité universelle du clopidogrel.

En conclusion, HOST-EXAM à dix ans apporte une information décisive. La monothérapie par clopidogrel 75 mg par jour semble supérieure à l'aspirine pour réduire à la fois les événements ischémiques et les complications hémorragiques sur une décennie. Cette durabilité du bénéfice, confirmée à chaque étape du suivi, renforce la crédibilité des résultats et suggère un effet de classe stable plutôt qu'une fluctuation liée au hasard.

HOST-EXAM s'inscrit ainsi dans un tournant progressif de la cardiologie préventive : celui de la remise en cause de l'hégémonie de l'aspirine en prévention secondaire, au profit d'une approche plus individualisée où le clopidogrel trouve une place de choix — accessible, bien toléré, et désormais soutenu par le niveau de preuve le plus élevé dans ce domaine.