Covid 19 : efficacité d'un antiviral oral en prophylaxie post-exposition

Malgré la vaccination et l'immunité naturelle, la Covid-19 continue de circuler activement, avec des taux d'attaque secondaires intrafamiliaux pouvant atteindre 32 à 48 %. Les mesures non pharmaceutiques, telles que le port du masque ou l'isolement, ne suffisent pas à garantir une protection complète. Par ailleurs, les essais antérieurs de prophylaxie post-exposition conduits avec le nirmatrelvir-ritonavir et le molnupiravir n'avaient pas démontré d'efficacité significative dans ce contexte, laissant un réel besoin médical non satisfait.

L'essai SCORPIO-PEP a été conduit entre juin 2023 et septembre 2024 dans cinq pays : États-Unis, Argentine, Japon, Afrique du Sud et Vietnam. Les contacts familiaux éligibles devaient être âgés d'au moins 12 ans, négatifs au SARS-CoV-2 par test local, et inclus dans les 72 heures suivant l'apparition des symptômes chez le cas index. Ils étaient randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit de l'ensitrelvir (375 mg le premier jour, puis 125 mg par jour du deuxième au cinquième jour), soit un placebo. Les principaux critères d'exclusion comprenaient la présence de symptômes fébriles ou de Covid-19, une infection ou vaccination récente dans les six mois précédents et la grossesse.

Le critère d'évaluation principal était la survenue d'une Covid-19 confirmée par RT-PCR centrale, associée à au moins un symptôme parmi 14 symptômes prédéfinis pendant au moins 48 heures, au jour 10 de l'essai. La population d'analyse principale, dite en intention de traiter modifiée, regroupait les participants avec une RT-PCR négative confirmée par le laboratoire central à l'inclusion et ayant reçu au moins une dose du traitement.

Un âge moyen de 42,4 ans

Cette population comprenait 1 030 participants dans le groupe ensitrelvir et 1 011 dans le groupe placebo. L'âge moyen était de 42,4 ans, 59,3 % étaient des femmes, 71,1 % avaient été inclus dans les 48 premières heures suivant l'apparition des symptômes chez le cas index, et 37 % présentaient au moins un facteur de risque de forme grave, principalement l'obésité, le tabagisme actif et l'âge supérieur à 65 ans. Plus de 98 % des participants étaient séropositifs pour les anticorps anti-nucléocapside ou anti-protéine Spike, reflétant une population largement immunisée, représentative de la situation épidémiologique mondiale actuelle.

Une réduction de 67 % du risque de transmission virale

Les résultats sur le critère principal montrent une réduction très significative du risque de Covid-19 dans le groupe ensitrelvir par rapport au groupe placebo : 2,9 % contre 9,0 %, soit un risque relatif de 0,33 (IC 95 % : 0,22 à 0,49 ; p < 0,001), correspondant à une réduction du risque relatif de 67 %. Dans la population en intention de traiter élargie, incluant tous les participants randomisés, l'incidence était également significativement réduite (4,4 % contre 10,2 % ; risque relatif 0,43 ; p < 0,001). Les analyses de sous-groupes prédéfinies montrent un bénéfice globalement constant dans l'ensemble des sous-groupes, y compris chez les personnes âgées et celles présentant des facteurs de risque de forme grave, chez lesquelles l'incidence était de 2,4 % dans le groupe ensitrelvir contre 9,9 % dans le groupe placebo.

Concernant les critères secondaires, le pourcentage de participants développant une infection confirmée par RT-PCR, indépendamment des symptômes, était également plus faible avec l'ensitrelvir (14,0 % contre 21,5 % ; risque relatif 0,66 ; IC 95 % : 0,55 à 0,79), témoignant d'une réduction de 34 % du risque de transmission virale au sein du foyer. Les analyses post hoc ont par ailleurs mis en évidence des charges virales plus faibles et des scores symptomatiques moins sévères en début de maladie chez les participants infectés malgré la prophylaxie sous ensitrelvir, par rapport à ceux sous placebo.

Sur le plan de la tolérance, le profil de sécurité était rassurant. L'incidence globale des événements indésirables était comparable entre les deux groupes (15,1 % sous ensitrelvir versus 15,5 % sous placebo), de même que celle des événements graves (0,2 % dans chaque groupe), tous non liés au traitement expérimental selon les investigateurs. Aucune hospitalisation ni aucun décès en lien avec la Covid-19 n'ont été rapportés. L'effet le plus notable était une réduction transitoire du taux de HDL plasmatique, de l'ordre de 27 % au jour 6 sous ensitrelvir (versus 4 % sous placebo), mais cette diminution était réversible, avec un retour aux valeurs initiales dès le jour 15, sans événement clinique associé.

Pas de transmission de variant résistant

La question de la résistance virale a été abordée. Des substitutions d'acides aminés de la protéase 3C-like, survenues sous traitement, ont été identifiées chez 1,9 % des participants de la population en intention de traiter modifiée. Cependant, le traitement par ensitrelvir chez les cas index n'a pas été associé à une diminution de l'efficacité prophylactique chez leurs contacts familiaux, et aucune transmission documentée de variants résistants n'a été observée, ce qui est cohérent avec les données de surveillance internationale.

Les auteurs soulignent plusieurs limites : l'absence de données sur le recours aux mesures non pharmaceutiques au sein des foyers, des différences géographiques notables dans les taux de transmission secondaire (nettement plus élevés au Japon qu'aux États-Unis, en lien probable avec une charge virale nasopharyngée plus élevée chez les patients japonais), ainsi que les précautions d'emploi liées au fait que l'ensitrelvir est un inhibiteur modéré du cytochrome P450 3A, nécessitant une vérification rigoureuse des interactions médicamenteuses avant prescription.

En conclusion, cet essai démontre pour la première fois l'efficacité d'un antiviral oral en prophylaxie post-exposition contre la Covid-19 en contexte intrafamilial. L'instauration rapide d'un traitement par ensitrelvir dans les 72 heures suivant l'apparition des symptômes chez le cas index permet de réduire de deux tiers le risque de contamination des personnes exposées, y compris les plus vulnérables, avec un profil de tolérance satisfaisant. Ces résultats ouvrent des perspectives prometteuses pour la protection de populations à risque dans d'autres contextes d'exposition, notamment en institution.