Coronavirus : pas d’effet antiviral majeur avec l’association lopinavir-ritonavir

Une association antivirale prometteuse ne remplit pas ses promesses dans une étude randomisée : une déception mais pas la fin de l’histoire.

Alors que l’épidémie de pneumonies Covid-19 s’amplifie en Europe et dans le monde, il n'existe pas de traitement spécifique pour les infections à coronavirus.

Pour le SARS-CoV-2, l’association Lopinavir-Ritonavir, considérée comme prometteuse, n’a pas atteint ses objectifs dans une étude randomisée publiée dans le New England Journal of Medicine. Il s’agissait pourtant d’une association sur laquelle on fondait de gros espoirs car efficace in vitro sur le coronavirus MERS et, in vivo, sur le SARS-CoV-2 dans plusieurs études ouvertes.

Des résultats décevants

Dans cette étude randomisée ouverte sur 199 malades sévères, l’association lopinavir-ritonavir n’est pas associé à une différence de délai d’amélioration clinique par rapport aux soins standard (RR pour l'amélioration clinique, 1,24 ; intervalle de confiance [IC] de 95%, 0,90 à 1,72). La mortalité à 28 jours est similaire dans le groupe lopinavir-ritonavir et dans le groupe de soins standard (19,2% contre 25,0% ; différence, -5,8 points de pourcentage ; IC à 95%, -17,3 à 5,7). Les pourcentages de patients qui ont un ARN viral détectable à différents moments sont également similaires.

Dans une analyse en intention de traiter modifiée, le lopinavir-ritonavir réduit d’un jour le délai médian d'amélioration clinique par rapport aux soins standard (rapport de risque, 1,39 ; IC à 95%, 1,00 à 1,91).

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont plus fréquents dans le groupe lopinavir-ritonavir, mais les effets indésirables graves sont plus fréquents dans le groupe de soins standard. Le traitement au lopinavir-ritonavir a été arrêté précocement chez 13 patients (13,8 %) en raison d'événements indésirables.

Une étude randomisée

L’association Lopinavir 400 mg/j et ritonavir, 100 mg/j a été prescrite en 2 prises par jour dans essai randomisé, contrôlé et ouvert chez la moitié de 199 malades souffrant d'une infection avérée par le SRAS-CoV-2 avec atteinte respiratoire hypoxémiante : saturation en oxygène (Sao2) de 94 % ou moins lorsqu'ils respirent l'air ambiant ou un rapport entre la pression partielle de l'oxygène (Pao2) et la fraction d'oxygène inspiré (Fio2) inférieur à 300 mm Hg.

Le principal critère d'évaluation était le temps nécessaire à l'amélioration clinique, défini comme le temps écoulé entre la randomisation et une amélioration de deux points sur une échelle de sept catégories ou la sortie de l'hôpital.

Une action contre les coronavirus

Après l'émergence du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) en 2003, le screening des médicaments approuvés a permis d'identifier le lopinavir, un inhibiteur de la protéase du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), comme ayant une activité inhibitrice in vitro contre le SRAS-CoV-1, le virus qui cause le SRAS chez l'homme.

Chez les patients atteints du SRAS, une étude ouverte a suggéré que, par comparaison historique avec un groupe témoin qui ne recevait que de la ribavirine, l'ajout de lopinavir-ritonavir (400 mg et 100 mg, respectivement) réduisait le risque de syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) ou de décès, ainsi que la charge virale. Toutefois, l'absence de randomisation et de groupe témoin et l'utilisation concomitante de glucocorticoïdes et de ribavirine dans cette étude ont rendu l'effet du lopinavir-ritonavir difficile à évaluer.

De même, le lopinavir a une activité, à la fois in vitro et dans un modèle animal, contre le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV), et des études de cas ont suggéré que l'association du lopinavir-ritonavir avec la ribavirine et l'interféron alfa entraînerait une clairance virologique et une survie améliorées.

Poursuivre la recherche

Dans cette étude randomisée du NEJM, que ce soit « en intention de traiter » ou « on treatment », il n’est pas observé de différence significative, en termes d’amélioration clinique globale ou de réduction de la charge virale.

Il y a peut-être un raccourcissement d’un jour du délai d’amélioration des malades et de sortie de réanimation, ce qui n’est pas négligeable, et il y a surtout moins de complications graves, dont le syndrome de détresse respiratoire, dans le groupe ritonavir-lopinavir.

Tout n’est pas complètement négatif donc, d’autant que dans le sous-groupe des malades qui ont été traités dans les 12 premiers jours après l’admission, les résultats sont meilleurs que chez ceux qui ont été traités plus tard, en particulier pour le syndrome de détresse respiratoire aigu. Mais, il s’agit d’une analyse a posteriori et les groupes de randomisation ne sont pas parfaitement équilibrés.

Donc, il faut absolument continuer à faire l’étude européenne prévue et ce n’est pas forcément la fin de l’histoire.